Цитокидер

Цитокиндер – жасушааралық қ арым-қ атынасты қ амтамасыз ететін иммундық жү йенің белсендірілген жасушалары бө летін нә руыздар. Оларғ а интерферондар (ИНФ), интерлейкиндер (ИЛ), ісік некроздаушы факторлар (ІНФ), колониястимулдаушы факторлар (КСФ), ө су факторлары, хемокиндер жатады.

36-сурет. Иммундық жауаптың аутокринді-паракринді реттелуі.

Цитокиндер эстафеталық принцип бойынша ә рекет етеді; цитокиннің жасушағ а ә сер етуі оның басқ а да цитокиндерді бө луін тудырады (цитокиндік каскад). Цитокиндердің ерекшелігі: 1) биологиялық ә серінің жоғ ары сә йкестілігі, мысалы, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18 ү шін; 2)тұ қ ымдастығ ының ИЛ-10 (ИЛ-19 – ИЛ-25) жаң а интерлейкиндер тә н цитокиндердің жекеленген топтарының бір ғ анарецепторлық суббірлігімен ә рекеттесу қ абілеттілігі.

Цитокиндердің ә сер ету механизмдерін интракинді, аутокринді, паракринді жә не эндокринді деп ажыратады.

1) Интракринді механизм – цитокиндердің жасуша-продуцент ішіндегі ә сері; цитокиндердің ө зіне тә н жасушаішілік рецепторлармен байланысуы.

2) Аутокринді механизм – бө лінген цитокиннің ө зін бө лген жасушағ а ә сері. Мысалы, моноцит/макрофагтар ү шін белсендіруші аутокринды факторлар болып интерлейкин-1, -6, -18, ІНФ-α саналады (36-сурет).

3) Паракринді механизм – цитокиндердің жақ ын орналасқ ан жасушалар мен тіндерге ә сері. Мысалы, макрофагтан бө лінген ИЛ-1, -6, -12 жә не -18, ІНФ-α антиген мен макрофагтың МНС-нтанитын Т-хелперді (Тһ 0) белсендіреді.

4) Эндокринді механизм – цитокиндердің жасуша-продуценттен қ ашық тық тан ә сер етуі. Мысалы, ИЛ-1, -6 жә не ІНФ-α ауто- жә не паракринді ә серден басқ а, дистантты иммундыреттеуші, пирогенді, гепатоциттермен жедел фаза нә руыздарын ө ндіру индукциясына, уытты-септикалық жағ дайлардағ ы мультиағ залық зақ ымдану жә не интоксикация белгілері болуы мү мкін.

Интерлейкиндер(ИЛ) – лейкоциттер арасындағ ы жасушааралық байланысқ а жауапты цитокиндер. 25-тен кө п интерлейкиндер анық талғ ан. Жаң а ИЛ-19 – ИЛ-27интерлейкиндеріидентификафияланғ ан.

ИЛ-1 макрофагтардан бө лінеді жә не аз кө лемде дендритты жасушалардан, эндотелиоциттерден, фибробластардан, ТЖ, кератиноциттерден, кейбір Тһ 2 клондарынан ө ндіріледі. Ол Т-хелпермен ИЛ-2 ө ндірілуін белсендіреді, Т-лимфоциттерде ИЛ-2 рецепторының пайда болуына ә серін тигізеді, В-лимфоциттің пісіп жетілуіне ә сер етеді, МНС молекулаларының тү зілуін жә не гепатоциттермен жіті фазалынә руыздарының тү зілуін белсендіреді. Нейтрофилдер мен ТЖфункциясын жоғ арылатады. Қ абынуалды жә не пирогенді ә сер кө рсетіп, иммундық, нерв жә не эндокриндік жү йелердің ө зара байланысын қ амтамасыз етеді.

ИЛ-2 Т-лимфоциттерден, негізінен Тһ 1-мен, сонымен қ атар 1 реттегіцитоуытты лимфоциттермен (СD8+) ө ндіріледі. Тһ 1 жә не Т-жендеттердің дифференцировкасынбелсендіріп, ТЖ-ді жә неВ-лимфоциттермен иммуноглобулиндердің синтезделуін ынталандырады.

ИЛ-3 Т-лимфоциттермен жә не бағ аналы жасушалармен ө ндіріледі. Бағ аналы жә не бастапқ ы гемопоэтикалық жасушалардың ө су факторы болып табылады.

ИЛ-4 Тһ 2, В-лимфоциттермен жә не мес жасушалармен ө ндіріледі. Тһ 0-дің Тһ 2 бағ ытында дифференцировкасын жә не В-лимфоциттермен иммуноглобулиндердің синтезделуін ынталандырады. Цитоуытты лимфоциттердің, ТЖ-дің генерациясын, сонымен қ атар ИФН-γ ө ндірілуін жә не макрофагтардың ісікке қ арсы белсенділігін тежейді.

ИЛ-5 Тһ 2-мен синтезделеді. Белсенген В-лимфоциттердің пролиферациясымен саралануына ық пал жасайды, IgА ө ндірілуін кү шейтеді, эозинофилдерді белсендіреді.

ИЛ-6 макрофагтардан, Т-жә не В-лимфоциттерден ө ндіріледі. Тимоциттердің, В-лимфоциттердің пролиферациясын ынталандырып, цитоуытты лимфоциттердің, гранулоцит пен макрофагтардың ізашарларын белсендіреді. Гепатоциттерден жедел фаза нә руыздарының пайда болуын белсендіріп, қ абынуалды ә сер кө рсетеді, иммундық, нерв жә не эндокриндік жү йелердің ө зара байланысын қ амтамасыз етеді.

ИЛ-7 сү йек кемігімен тимустың арқ аулық жасушаларынан ө ндіріледі. Ізашар В- жә не ізашар Т-лимфоциттерінің ө су факторы болып табылады.

ИЛ-8 моноциттермен, макрофагтармен, фибробласттармен ө ндіріледі. Қ абыну ошағ ына нейтрофилдермен базофилдердің миграциясын жә не олардың дегрануляциясын, супероксидті радикал бө лінуін тудырады. Ангиогенезді ынталандырады.

ИЛ-9 негізінен Т-лимфоциттермен ө ндіріледі. Т-лимфоциттердің пролиферациясын ынталандырады, мес жасушаларды белсендіреді, эритропоэтиннің ә серін кү шейтеді.

ИЛ-10 Тһ 2-мен, сонымен қ атар екінші реттегі цитоуытты Т-лимфоциттермен жә не макрофагтармен ө ндіріледі. В-лимфоциттердің пролиферациясын жә не саралануынынталандырып, Тһ 1-жасушаларымен ИЛ-2 жә не ИФН-γ тү зілуін тежейді, жасушалық иммундық жауапты жә не қ абынуалды цитокиндердің ө ндірілуін тежейді.

ИЛ-11 сү йек кемігінің арқ аулық жасушаларынан ө ндіріледі. Гемопоэз ізашарларының саралануы мен бө лінуін, мегакариоциттердің клон тү зуін ынталандырып, шеткері қ анда тромбоциттер мен эритроциттер санын жоғ арылатады.Қ абынуалды цитокиндерінің ө ндірілуін тежейді.

ИЛ-12 моноциттер мен макрофагтарданжә не аз кө лемде В-лимфоциттер мен дендритті жасушалардан ө ндіріледі. Тһ (Тһ 0 ꞊ ›Тһ 1), Т-жендет, ТЖсаралануын жә не ө суін ынталандырады. Т-лимфоциттермен жә не ТЖ-ден ИФН-γ ө ндірілуін индукциялайды. Тһ 1-дің апоптозын, IgЕ тү зілуін тежейді. ИЛ-4-пен бірігіп Тһ 1 жә не Тһ 2 тепе-тең дігін реттейді.

ИЛ-13 Тһ 2 жә не мес жасушалармен тү зіледі.В-лимфоциттердің саралануы мен ө суін белсендіреді, моноцит/макрофаг қ ызметін, ә сіресеқ абынуалды цитокиндер ө ндірілуін тежейді.

ИЛ-14 негізінен Т-лимфоциттермен ө ндіріледі.В-лимфоциттердің пролиферациясын кү шейтеді жә не иммуноглобулиндердің ө ндірілуін тежейді.

ИЛ-15 моноцитттермен, эпителиоциттермен жә не тегіс бұ лшық еттік жасушалармен ө ндіріледі.ИЛ-15 Т-лимфоциттерге ә сері бойынша ИЛ-2-ге ұ қ сас, ол ИЛ-2 рецепторымен ө зіне тә н тү рде байланысу қ абілетімен тү сіндіріледі. В-лимфоциттер мен ТЖ-ді белсендіреді.

ИЛ-16 эозинофилдерден жә не СD8⁺ Т-лимфоциттермен ө ндіріледі. СD4⁺ Т- лимфоциттердің хемотаксисін белсендіреді.

ИЛ-17 белсендірілгенСD4⁺ Т- лимфоциттермен, сонымен қ атар ТЖ жасушаларымен ө ндіріледі. Цитокиннің негізгі нысана-жасушалары болып эпителиоциттер, эндотелиоциттер жә не фибробласттар саналады. Ол ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарлы КСФ, простогландин Е2 ө ндірілуін, ІСАМ-1 экспрециясын кү шейтеді, фибробласттардың белсенділігін ынталандырады.

ИЛ-18 белсенген макрофагтармен, сонымен қ атар гепатоциттермен ө ндіріледі. Т-лимфоциттермен ИФН-γ, макрофагтармен ИЛ-1, ИЛ-8 жә не ІНФ ө ндірілуін белсендіреді. Сондай-ақ, ол ТЖ-ті белсендіреді.

Ісік некрозының факторлары (ІНФ). Ісік некроздаушы факторларнемесе ІНФ-α; лимфотоксиндер, немесе ІНФ-β деп ажыратылады. ІНФ -α макрофагтармен, сонымен қ атар мес жасушалармен жә не лимфоциттермен ө ндіріледі. Ол уытты шок пен кахексияның (ескі атауы − кахектин)дамуына ә келеді, жедел фазалық нә руыздарды индукциялап, ангиогенезді ынталандырады. Апоптозды индукциялауы мү мкін. Бірқ атар ісіктердің гемморагиялық некрозын тудыруы мү мкін. ІНФ-β Т- жә не В-лимфоциттерден ө ндіріледі жә не ә сері ІНФ-α ұ қ сас.

Интерферондар (ИФН) – вирустық жұ қ паларғ ажә не басқ а да ынталандыруларғ а жауап ретінде жасушалардан ө ндірілетін гликопротеиндер. Вирустың басқ а жасушалардағ ы репродукциясын тежейді жә не иммундық жү йе жасушаларының ө зара ә рекетіне қ атысады. Интерферондардың екі серологиялық тобын ажыратады: І типі – ИФН-α жә не ИФН-β, ІІ типі− ИФН-γ. І типті интерферондар вирусқ а қ арсы жә не ісікке қ арсы ә серін кө рсетсе, ал ІІ типті интерферондар спецификалық иммундық жауапты жә не бейспецификалық резистенттілікті реттеп отырады.

- ИФН-α жә не ИФН-β қ ұ рылысы мен жасуша-продуцентібойынша ерекшеленсе де, ә сер ету механизмдері бірдей. Қ алыпты жағ дайда ИФНα – мононуклеарлы фагоциттермен (осыдан бір атауы – “лейкоцитарлық ИФН”), ал ИФН-β фибробласттармен (“фибробласттық ИФН”)ө ндіріледі. Микробтардың ә серінен олар кө птеген жасушалардан бө лінеді. ИЛ-1-дің пирогенді ә серіненжә не дене қ ызуының жоғ арлауына байланысты жасушааралық сұ йық тық тардың рН-ың тө мендеуі ИФН-дың ө ндірілуін кү шейтеді. І типті ИФН− дың қ орғ аныштық ә сері қ ұ рамында интерферондары бар жасушалардан ө ндірілетін олигоаденилатсинтетазаның ә серінен РНК немесе ДНК репликациясының тежелуі нә тижесінде іске асырылады.

І типті ИФН-дар сау жасушалармен байланысып, оларды вирустардан қ орғ айды. І типті ИФН-ң вирустарғ а қ арсы ә сер етуі аминқ ышқ ылдардың, мысалы, триптофанның ө ндірілуіне кедергі жасау арқ ылы оның жасушалық пролиферациясын тежеу мү мкіндігімен байланысты. Бұ л механизм, сондай− ақ кейбір ісіктердің бағ дарламаланғ ан жасуша ө лімін индукциялау қ абілеті І типті ИФН-дың ісікке қ арсы ә серінің негізінде жатыр. Сонымен қ атар, І типті ИФН-дар ТЖ-дің нысана-жасушаларғ а, соның ішінде трасформацияланғ ан жасушаларғ ализизтік ә серін кү шейтеді, МНС І анитигендерінің экспресиясын индукциялайды жә не керісінше сол бір МНС ІІ антигендерінің қ алыптасуын тежейді.

- ИФН-γ (иммундық ИФН) Т-лимфоциттер мен ТЖ-мен ө ндіріледі. Т- жә не В-лимфоциттердің, моноцит/макрофагтар жә не нейтрофилдердің белсенділігін ынталандырады. МНС І, МНС ІІ молекуласының экспрециясын кү шейтеді. Тһ 0-дің Тһ 1-ге саралануын ынталандырады. Иммундық ИФН ө зінің антагонисті ИЛ-4-пен бірге Тһ 1/Тһ 2 тепе-тең дігін ұ стап тұ рады. Оғ ан қ оса, бірқ атар барлық қ алыпты, сондай-ақ кейбір трансформацияланғ ан жә не инфекцияланғ ан жасушалардың апоптозын реттейді. Осылайша, ол белсендірілген макрофагтардың, кератиноциттердің, гепатоциттердің, сү йек кемігі жасушаларының, эндотелиоциттердің апоптозын индукциялайды жә не шеткері моноциттер мен герпес− жұ қ тырғ ан нейрондардың апоптозын тежейді.

Колониястимулдаушы факторлар (КСФ) – сү йек кемігіндегі бағ аналы жасушалар мен қ ан жасушаларының ізашарларының бө лінуін, саралануын реттеуші цитокиндер. Сонымен қ атар, олар сү йек кемігінен тыс кейбір жасушалардың саралануы мен функциялық белсенділігін ынталандыра алады.

- Гранулоцитарлық КСФ (Г-КСФ) кө біне макрофагтармен, сонымен қ атар фибробласттармен ө ндіріледі. Бағ аналы жасушалардың бө лінуін жә не саралануын белсендендіреді, нейтрофилдер мен эозинофилдердің белсенділігін кү шейтеді.

- Макрофагалды КСФ (М-КСФ) моноциттермен, аз мө лшерде эндотелиалды жасушалармен жә не фибробласттармен ө ндіріледі. Сү йек кемігіндегі макрофагтардың ізашарларының пролиферациясын белсендендіреді.

- Гранулоцитарлы-макрофагалды КСФ (ГМ-КСФ) макрофагтармен жә не Т-лимфоциттермен, сонымен қ атар фибробласттармен жә не эндотелиоциттермен ө ндіріледі. Гранулоциттердің ізашарлары мен макрофагтардың бө лінуін жә не саралануын белсендіреді, макрофагтар мен гранулоциттерді, Т-жасушалардың пролиферациясын белсендендіреді. Қ ан ө ндіретін ізашарлардың антигентаныстырушы дендритті жасушаларғ асаралануын ынталандыруғ а қ атысады.

Трансформациялайтын ө су факторы- (ТӨ Ф- ) – полифункционалды ө су факторы, оғ ан сондай-ақ фибробласттардың, тромбоциттердің, эндотелийдің ө су факторлары, инсулин тә різді ө су факторы, эпидермалды ө су факторы жә не т.б. жатады. ТӨ Ф- кө птеген жасушалардан (кө бінесе ө ндіруші − макрофагтар), соның ішінде кейбір ісік жасушаларымен ө ндіріледі. ТӨ Ф- моноцит/макрофагтар ү шін олардың цитоуытты жә не цитокин− ө ндіруші белсенділігін, сонымен қ атар беткейіндегі МНС молекулаларының экспрессиясын тө мендетуші − қ уатты деактивтендіруші фактор. Бұ л қ атынаста ол басқ а макрофаг− деактивтендіруші цитокиндермен (ИЛ-4, -10 жә не -13) бірігіп ә сер етеді. Моноцитарлы/макрофагалды қ атардың жасушаларынан нитроқ осылыстардың, реакциялық -қ абілетті радикалдардың жә не қ абынуалды цитокиндерінің ө ндірілуін тө мендететін қ асиетіне байланысты ТӨ Ф- -ны қ абынуғ а қ арсы цитокиндерге жатқ ызады. Бірақ кейбір жағ дайларда ол қ абынуалды ә сер беруі мү мкін.

Қ алыпты жә не трансформацияланғ ан жасушалардың бағ дарламаланғ ан жасушалық ө лім ү дерісін реттейді. ТӨ Ф- Тһ 1 апоптозын тежейді, ал ИЛ-2-мен бірге Тһ 2 апоптозын тежейді. Иммундық жү йе жасушаларының апоптозын тежей отырып, жад жасушасының генерациясында маң ызды рө л атқ аруы мү мкін. Осы жә не басқ а да кейбір ө су факторларының артық белсенділігі гиперпролиферативті ү деріске, яғ ни гломерулонефрит, терінің склероздануы, бауыр циррозы жә не т.б., сонымен қ атар ісіктің прогрессивті ө суіне ә келуі мү мкін. ТӨ Ф- − неопластикалық аурулар кезінде иммуносупрессор болып табылатын медиаторлардың бірі.

Хемокиндер – жасушалар хемотаксисіне жауапты тө менмолекулалық цитокиндер (шамамен 40-MIP, MCP, RANTES, ИЛ-8 жә не т.б.), (қ абыну ошағ ына лимфоциттер мен лейкоциттерді тартады). Лейкоциттердің қ озғ алғ ыштығ ын реттейді.