Гормональная внутриматочная рилизинг-система

Внутриматочные средства контрацепции являются одним из наиболее эффективных и приемлемых обратимых методов предупреждения нежелательной беременности. Очередным этапом в разработке ВМС стало создание гормонвысвобожда-юших ВМС. A.Scommenga (Чикаго) в I960 г. изучил влияние прогестерона на матку и показал, что он вызывает атрофию эн­дометрия, снижает менструальную кровопотерю и препятству­ет имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В 1976 г. в США было разработано первое гормон высвобождающее гормональ­ное внутриматочное средство Т-образной формы Прогеста-серт, изготовленное из этиленвинилацетатного полимера, со­держащего диоксид титана. В вертикальном стержне контра­цептива располагался резервуар, содержащий 38 мг прогесте­рона с хлоридом бария, распыленным в силиконе. Скорость выделения прогестерона — 65 мкг в сутки. Основной недоста­ток Прогестасерта — короткая продолжительность контрацеп­тивного и терапевтического действия (12—18 мес.) из-за не­большого количества гормона в резервуаре. По этой причине, а также из-за повышенного риска развития внематочной бере­менности Прогестасерт не получил широкого распростране­ния.

По мнению многих специалистов, наиболее эффективным и перспективным из подобных средств является левоноргест-релсодержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС), разра­ботанная в 1975 г. фирмой «Лейрас Фармасьютикалс» в Фин­ляндии, коммерческое название — Левонова. В настоящее вре­мя она широко известна во многих странах мира, а в Сингапу­ре, Великобритании и России зарегистрирована под названием Мирена.

Описание метода

Мирена представляет собой пластиковое Т-образное внут­риматочное средство, с резервуаром диаметром 2, 8 мм, содер­жащим 52 мг левоноргестрела, который расположен вокруг вертикального стержня в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановои мембраной, регулирующей и поддерживающей скорость выделения левоноргестрела до 20 мкг в сутки. Общая длина ЛНГ-ВМС составляет 32 мм (см. рис. 2.23).

Левоноргестрел, выделяющийся из резервуара Мирены, по­падает в полость матки, откуда через сеть капилляров в базаль-ном слое эндометрия мигрирует в системный кровоток и орга­ны-мишени, но доза его настолько мала, что вероятность сис-

Рис. 2.23. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система Ми­рена.

темных побочных реакций минимальна. Для сравнения эта до­за составляет 2/3 и даже менее от суточной дозы левоноргест-рела при приеме мини-пили (30 мкг в сутки) или при исполь­зовании Норпланта (30—60 мкг в сутки). Уже через 15 мин по­сле введения Мирены левоноргестрел можно определить в плазме крови, где он главным образом реагирует с белком, свя­зывающим половые стероиды, сродство которого к левонор-гестрелу выше, чем к эндогенным стероидам.

Рекомендуемый срок использования составляет 5 лет, после чего Мирена должна быть удалена и заменена новой. По дан­ным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использовать в течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системы сохраняется в течение этого периода.

Противопоказания к применению Мирены

Как любой метод контрацепции, Мирена наряду с явными преимуществами имеет ряд абсолютных противопоказаний к ее применению. Таковыми являются:

• беременность или подозрение на нее;

• подтвержденные или подозреваемые злокачественные новообразования органов малого таза;

• острые или обострение хронических воспалительных за­болеваний половых органов, в том числе инфекции, пере­дающиеся половым путем (ИППП) в настоящем или за последние 3 месяца;

• аномальные маточные кровотечения из половых путей неясной этиологии;

• деформации полости матки (врожденные или приобре­тенные);

• острый гепатит;

• геморрагические проявления, тромбофлебит или тромбо-эмболические нарушения, в том числе положительный тест на волчаночный антикоагулянт.

Механизм контрацептивного действия Мирены

Высокий контрацептивный эффект Мирены достигается несколькими механизмами:

• влиянием на цервикальную слизь;

• специфическим влиянием на эндометрий;

• влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему: тормо­жение секреции ЛГ в середине менструального цикла.

В настоящее время все еще дискутируется роль изменений цервикальной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ-ВМС. Так, ряд авторов отмечают, что на фоне применения Мирены снижается продукция слизи в цервикальном канале. Другие авторы (Ortiz M.E. et al., 1987) отметили увеличение вязкости шеечной слизи за счет повышения ее плотности, что затруд­няет прохождение в полость матки не только сперматозоидов, но и патогенных микроорганизмов. У женщин, применявших Мирену более 7 лет, обнаружено сохранение фертильной ше­ечной слизи в 69% овуляторных циклов. Предполагают, что воздействие левоноргестрела на цервикальную слизь не явля­ется основным контрацептивным механизмом ЛНГ-ВМС, хотя уменьшение ее количества и изменение структуры впол­не могут затруднять прохождение сперматозоидов в полость матки.

Большинство исследователей считает изменения эндометрия наиболее важным механизмом контрацептивного и лечебного действия Мирены. При применении ЛНГ-ВМС наблюдается атрофия эндоментрия, строма становится отечной и подверга­ется децидуальной трансформации, слизистая оболочка истон­чается, а эпителий становится однослойным, митозы в нем от­сутствуют. В морфологическом исследовании эндометрия, проведенном S.G.Silverberg и соавт., показано, что атрофия эн-дометриальных желез и децидуальная трансформация стромы сохраняются в течение 7 лет после введения ЛНГ-ВМС.

На фоне высокой концентрации левоноргестрела в эндо­метрии происходит торможение пролиферативных процессов, снижение его чувствительности к эстрадиолу, в чем и заключа­ются антиэстрогенный и антимитотический эффекты Мире­ны. Полагают, что последние реализуются через прямое влия­ние высоких концентраций левоноргестрела на эстрогеновые

рецепторы, расположенные в эндометрии. Одним из факто­ров, опосредующим митотический эффект эстрогенов на эндо­метрий, является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1). В экспериментальном исследовании F. Pekonen и соавт. (1992) показано, что на фоне применения Мирены в эндомет­рии повышается продукция протеина, связывающего ИПФР-1, что также способствует подавлению стимулирующего влия­ния эстрогенов на митотическую активность эндометрия. Эти данные получены при изучении образцов эндометрия у 35 жен­щин постменопаузального возраста на фоне заместительной гормонотерапии с использованием ЛНГ-ВМС в качестве гес-тагенного компонента.

Левоноргестрел не подвергается такому быстрому превра­щению в эндометрии, как прогестерон, поэтому оказывает бо­лее выраженное местное действие. Так, C.S.Nilsson и соавт. (1984) показали, что внутриматочное высвобождение левонор-гестрела приводит к атрофическим процессам эндометрия не­зависимо от наличия или отсутствия овуляции.

При использовании Мирены изменения в гипоталамо-гипо-физарной системе незначительны: слабо выраженное торможе­ние секреции ЛГ в середине менструального цикла и наруше­ние процессов овуляции и регрессии желтого тела. I.Barbosa и соавт. (1990) приводят данные о снижении пиковой концент­рации ЛГ через 4 года использования Мирены как у женщин с нормальной овуляцией, так и у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла. Влияние левоноргестрела на функ­цию яичников зависит от уровней гормона в плазме крови, ко­торые различны у каждой пациентки. Описывая функцию яич­ников на фоне применения ЛНГ-ВМС, одни авторы указыва­ют на то, что после первого года использования Мирены 85% менструальных циклов остаются овуляторными, а по данным других авторов — у 55% женщин в течение первого года контра­цепции менструальные циклы были ановуляторными. Имеют­ся сообщения о том, что циклическая функция яичников на фоне применения Мирены сохраняется и лишь при использо­вании контрацептива более семи лет выявлены нарушения процессов роста и созревания фолликулов.

Таким образом, аменорея, возникающая на фоне примене­ния Мирены, в первую очередь обусловлена локальным влия­нием левоноргестрела на эндометрий, а не торможением фун­кции гипоталамо-гипофизарной системы и яичников.

В литературе имеются сведения о том, что левоноргестрел и его производные могут оказывать и прямое воздействие на сперматозоиды путем подавления их функциональной актив­ности. Значительное подавление функции эндометрия также

может способствовать нарушению миграции сперматозоидов в маточные трубы.

Таким образом, диапазон механизма контрацептивного действия Мирены достаточно широк и осуществляется различ­ными путями: за счет морфологических и биохимических из­менений эндометрия, изменений физико-химических свойств цервикальной слизи, невыраженных изменений в гипоталамо-гипофизарной системе и функции яичников.

Преимущества метода:

• надежный контрацептивный эффект, который сравним с хирургической стерилизацией;

• низкие дозы гестагенов в кровотоке;

• отсутствие эффекта первичного прохождения через желу­дочно-кишечный тракт и печень;

• обратимость контрацептивного действия (фертильность восстанавливается через 6—24 мес. после окончания дей­ствия средства);

• отсутствие связи с половым актом и необходимости еже­дневного самоконтроля за использованием;

• способствует уменьшению объема и длительности менст­руальной кровопотери (у 82—96% пациенток);

• лечебный эффект при идиопатической меноррагии, при дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки небольших размеров, аденомиозе, гиперплазии эн­дометрия, дисменорее, предменструальном синдроме;

• возможность применения в качестве гестагенного компо­нента в составе заместительной гормонотерапии;

• низкая частота воспалительных процессов половых орга­нов и внематочной беременности.

Недостатки:

• нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений и нерегулярный менструальный цикл;

• возможность развития аменореи, причиной которой слу­жит локальное влияние левоноргестрела на эндометрий, а не торможение функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. Вместе с тем для женщин с обильными менструациями и железодефицитной анемией развитие этого состояния может быть преимуществом.

Возможные побочные реакции и осложнения

Наиболее вероятны такие осложнения, как нарушение мен­струального цикла и ациклические скудные кровянистые вы-

деления, а также тошнота, головная боль, нагрубание молоч­ных желез, акне, которые исчезают без дополнительного лече­ния и не считаются показаниями для удаления контрацептива.

Самый распространенный побочный эффект Мирены в первые 3 месяца — ациклические кровянистые выделения и не­регулярный менструальный цикл.

По данным F.Sturridge и соавт. (1997), более чем у 10% жен­щин через 5 мес. после введения Мирены наступает аменорея, обусловленная атрофией эндометрия вследствие местного воз­действия левоноргестрела, но не нарушения функции яични­ков. Многие авторы считают неприемлемым использование термина «аменорея» для обозначения отсутствия менструаций на фоне использования ЛНГ-ВМС ввиду того, что аменорея в данном случае является симптомом, а не заболеванием, и мо­жет расцениваться как терапевтический эффект данного мето­да контрацепции.

C.S.Nilsson и соавт. (1984) выявили значительное уменьше­ние объема менструальной кровопотери на фоне применения Мирены по сравнению с характером менструации до введения ВМС или в сравнении с менструациями на фоне медьсодержа­щих средств. Средняя кровопотеря в течение 3 циклов исполь­зования Мирены составила в данном исследовании 72 мл, а для медьсодержащих — 112 мл. По итогам ретроспективного иссле­дования, объем менструальной кровопотери уменьшался на 62—75% в течение первых 3 месяцев у всех женщин (у пациен­ток с меноррагией — на 86%) и на 96% — через 1 год примене­ния ЛНГ-ВМС.

Иногда у пациенток возникают симптомы депрессии в те­чение первых месяцев после введения Мирены, что специа­листы объясняют низкой концентрацией эстрадиола в плазме крови.

Головная боль на фоне применения ЛНГ-ВМС наблюдает­ся у 5-10% женщин. Как правило, она исчезает через 2—3 мес. и не требует специального лечения. Иногда наблюдается на-, грубание молочных желез, преимущественно у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови или при наличии неовулировавшего фолликула.

На фоне применения Мирены могут возникать функцио­нальные кисты яичников, однако обычно они подвергаются обратному развитию без лечения и не являются показанием для удаления ВМС.

Частота возникновения воспалительных заболеваний орга­нов малого таза при использовании ЛНГ-ВМС невелика. Об­щий показатель составил 0, 5 по сравнению с 2, 0 при использо­вании Т Cu-200 Ag (Toivonen J., 1991), что позволило сделать

вывод о защитном действии ЛНГ-ВМС против воспалитель­ных заболеваний половых органов. По мнению A. Kubba (1998), возникновение инфекционных осложнений возможно на 20-й день после введения любого ВМС, чаще в результате инфици­рования половых путей хламидиями и другими микроорганиз­мами перед введением внутриматочного средства. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предваритель­ное обследование на инфекции, передающиеся половым пу­тем, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сме­нил партнера.

Выраженность побочных эффектов ослабляется с увеличе­нием продолжительности использования ЛНГ-ВМС.

По нашим данным, наиболее часто встречающимися по­бочными реакциями при применении Мирены являются ацик­лические межменструальные кровянистые выделения (50, 8%), нагрубание молочных желез (15, 4%) и акне (15, 4%), которые появляются в первые 2—3 месяца контрацепции и в последую­щем исчезают без назначения какой-либо терапии. У 38, 5% женщин к концу первого года наблюдения возникает амено­рея.

Способ применения Мирены

Техника введения Мирены несколько отличается от тако­вой при введении обычных ВМС в связи с большим диаметром устройства из-за наличия резервуара с гормональным препара­том. Поэтому иногда при введении требуется расширение цер-викального канала и местная анестезия. Мирену можно вво­дить в любое время менструального цикла (при условии, что беременность исключена), после искусственного аборта, про­изведенного в 1 триместре (сразу после операции) при отсутст­вии инфицирования. После родов Мирену рекомендуют вво­дить не ранее чем через 6 нед. Перед введением Мирены необ­ходимо провести общеклиническое обследование пациентки (общий осмотр, измерение АД), влагалищное исследование, УЗИ органов малого таза, расширенную кольпоскопию и бак-териоскопическое исследование отделяемого из влагалища.

Наблюдение за пациентками, использующими Мирену

1. Через 1 мес. после введения Мирены необходимо провес­
ти первый контрольный осмотр, для того чтобы проверить на­
личие нитей и убедиться, что ВМС установлена правильно.

2. Повторные осмотры следует проводить через 3 мес. в
дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 мес. и затем ежегод­
но.

3. Следует обучить пациентку осуществлять после каждой менструации самообследование — пальпаторно проверять по­ложение нитей ВМС, чтобы не пропустить экспульсию Мире­ны. Если нити не обнаружены, необходимо провести трансва­гинальное УЗИ.

4. Следует объяснить пациентке, что при повышении тем­пературы, появлении болей внизу живота, патологических выделениях из половых путей, изменении характера или за-! держке менструации следует как можно быстрее обратиться к врачу.

5. При отсутствии менструального кровотечения в течение 6 нед. после последней менструации необходимо исключить беременность (определить в-ХГ в крови и моче) и экспульсию Мирены (ультразвуковое исследование органов малого таза).

Эффективность

ЛНГ-ВМС Мирена является одним высокоэффективных методов контрацепции (индекс Перля 0—0, 3). Так, результаты трех международных и одного национального исследования, в которых участвовали 7323 женщины из 17 стран мира, показа­ли, что Мирена обладает длительным контрацептивным эф­фектом: частота беременности — 0, 2 на 100 женщин/лет. В ис­следовании, проведенном в Финляндии в течение 5 лет, индекс Перля составил 0, 1 для Мирены и 1, 6 для ВМС Nova-T. По дан­ным В.Н.Прилепской и соавт. (2000), при использовании этого метода контрацепции в течение 1 года ни у одной из 65 жен­щин беременность не наступила. Эффективность Мирены сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от нее это полностью обратимый метод контрацепции.

Восстановление фертильности после отмены контрацепции

На основании многочисленных исследований можно сде­лать вывод, что после удаления Мирены фертильность женщи­ны восстанавливается достаточно быстро: в течение 1 года час­тота запланированных беременностей достигает 79, 1—96, 4%. Состояние эндометрия восстанавливается через 1—3 мес. после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в те­чение 30 дней, фертильность восстанавливается в среднем че­рез 12 мес.

Влияние на метаболические процессы

По данным крупномасштабных исследований с пятилетни­ми контрольными периодами, Мирена не оказывает отрица­тельного влияния на показатели свертывающей системы крови.

По данным А.В.Тагиевой и соавт. (2000), содержание фибрино­гена, факторов протромбинового комплекса, тромбоцитов и их агрегационной активности остаются стабильными на фоне ис­пользования Мирены. Применение Мирены не приводит к ги-пер- или дислипидемии. Колебания показателей липидного спектра крови (содержание общего ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, КА) не превышали нормативных значений, т.е. не обнаружено ее атерогенного воздействия на параметры липидного спектра крови, а также активности пече­ночных ферментов. Кроме того, результаты клинических ис­следований, продолжавшихся в течение 5 лет, свидетельствова­ли о том, что Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела. По нашим данным, применение Мирены не ухудшает метаболический контроль и не вызывает инсулинорезистентности.

Неконтрацептивные лечебные эффекты Мирены

Гормональная внутриматочная рилизинг-система была раз­работана как метод контрацепции. Однако результаты некото­рых клинических исследований показали, что эта система об­ладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в ос­новном со специфическим влиянием ЛИГ на эндометрий, в результате чего уменьшается менструальная кровопотеря.

По данным K Andersson и G.Rybo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес. после введения Мирены и на 97% - через 1 год.

Влияние ЛНГ-ВМС на эндометрий может быть использова­но для лечения некоторых гинекологических заболеваний, и в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений и меноррагии. Известно, что уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина.

По мнению ряда исследователей, Мирена может быть хоро­шей альтернативой хирургическому лечению в связи с выра­женным влиянием на эндометрий и значительным уменьше­нием кровопотери, а также отсутствием побочных эффектов. В публикациях, посвященных лечению меноррагии с помо­щью ЛНГ-ВМС, большое внимание уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергают­ся 60% женщин с кровотечениями. Несмотря на эффектив­ность хирургического лечения, имеется опасность послеопера­ционных осложнений.

P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучение результатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38-53 лет с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я

группа). Через 1 год результаты лечения были следующие: аме­норея наблюдалась у 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), ги-поменорея - у 47 и 46%, меноррагия — у 12 и 8% соответствен­но. Таким образом, результаты использования ЛНГ-ВМС были менее удовлетворительные, но достаточно хорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативой оперативному.

Положительный эффект использования Мирены при ги­перплазии эндометрия был получен у 85, 2% женщин уже после 2 мес. (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (Scarselli G. et al., 1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно при­менение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндо­метрия у женщин репродуктивного возраста, нуждающихся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия. Однако результаты этих работ должны быть подтверждены более дли­тельными углубленными исследованиями.

Результаты многоцентрового исследования в течение 7 лет (Sivin I. и соавт., 1994) показали уменьшение частоты миомы матки у женщин, использующих ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМС. Уменьшение величины миомы матки после 6—18 мес. использования ЛНГ-ВМС отмечено в работах других авторов. Хотя точные механизмы этого процесса неяс­ны, можно согласиться с предположением F.Pekkonen и соавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию инсулиноподобного фактора роста в эндометрии.

Уменьшение симптомов дисменореи при использовании Мирены показано в работах I.Sivin и соавт. (1994) и J.Barrington и соавт. (1997). Положительный эффект отмечен у большинст­ва пациенток. Хорошие результаты лечения дисменореи, свя­занной с аденомиозом, получили P.Vercellini и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяс­нили его прямым влиянием на очаги аденомиоза: гипотрофия эктопического эндометрия.

Для лечения предменструального синдрома (ПМС) исполь­зуются различные медикаментозные средства. J.Barrington и соавт. (1989) для лечения ПМС применили подкожную им­плантацию эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС. Эстрадиол подавлял функцию яичников и купировал симптомы ПМС, а ЛНГ-ВМС предупреждала развитие гиперпластических про­цессов эндометрия.

Другие авторы применяли ЛНГ-ВМС для лечения менорра-гии в сочетании с ПМС: у 56% женщин были купированы сим­птомы ПМС.

По данным А.В.Тагиевой (2001), клинические проявления предменструального синдрома (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) исчезли у 21, 5% женщин к 6-му месяцу кон­трацепции, у 36, 9% — к 12-му месяцу применения Мирены. Исчезновение или значительное ослабление болевых ощуще­ний отмечено у 20% пациенток с первичной дисменореей к 6-му месяцу контрацепции и у 35, 4% - к 12-му месяцу.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ-ВМС является эффективным методом предупреждения неже­лательной беременности у женщин репродуктивного возраста и фертильных женщин с овуляторным менструальным циклом в период пременопаузы. Возможно также применение ЛНГ-ВМС как микродозированного гормонального гестагенного компонента заместительной гормональной терапии совместно с эстрогенами. Критериями выбора показаний для примене­ния ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе в качестве гестаген­ного компонента заместительной гормональной терапии явля­ется наличие симптомов климактерического синдрома, анову-ляция и олигоменорея. Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эн­дометрия и молочных желез, а также при дисменорее, пред­менструальном синдроме, меноррагии, анемии.

Одной из перспектив использования Мирены является ее применение для защиты эндометрия при проведении замести­тельной гормонотерапии эстрогенами. Преимуществом этого средства является отсутствие системных побочных явлений.

Таким образом, Мирена является одним из высокоэффек­тивных методов контрацепции. Как и любое контрацептивное средство, она должна применяться в соответствии с показани­ями и противопоказаниями, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной системы и других особенностей женского организма.