ВЛАГАЛИЩНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Анатомо-физиологические особенности влагалища опре­деляют благоприятные условия для введения различных ле­карственных средств, в том числе и гормонов. В первую оче­редь имеются определенные особенности кровоснабжения влагалища и иннервации. Артерии и вены образуют плотное сплетение вокруг влагалища, а кровь, оттекающая от влагали­ща, не поступает сразу в печень, и тем самым исключается первичный метаболизм гормонов, поступивших в системный кровоток. Так как нижняя треть влагалища имеет перифери­ческую иннервацию, тактильная и температурная чуствитель­ность в этих участках повышена, а ввиду автономной иннерва­ции чуствительность верхней трети влагалища значительно снижена, и если кольцо введено правильно, женщина его не ошушает.

Влагалище располагается в малом тазу, верхняя треть влага­лища проходит через урогенитальную и тазовую диафрагмы, образованные мышцами и связками тазового дна. Последние образуют функциональные сфинктеры, суживающие вход во влагалище, за счет чего верхняя часть влагалища более объем­на, чем нижняя, и в связи с этим эластичное кольцо надежно фиксируется во влагалище.

Первое контрацептивное влагалищное кольцо, содержащее только гестагенный компонент, было синтезировано в начале 70-х годов. Ввиду выраженных андрогензависимых эффектов и отрицательного влияния на липидный спектр крови, обуслов­ленных высокой дозой гормонального компонента, кольцо не было внедрено в клиническую практику. Впоследствии были смоделированы кольца с меньшим содержанием прогестаге-нов, однако и они не нашли клинического применения по причине частых нарушений менструального цикла (Mishell D. et al., 1978; Ahren T., 1983).

В дальнейшем были начаты разработки по созданию ком­бинированных эстроген-гестагенных влагалищных колец. Влагалищное кольцо, содержащее этинилэстрадиол и нор-этистерона ацетат, обладало высокой контрацептивной эффек­тивностью, однако имелись и побочные эффекты — частые на­рушения менструального цикла и диспептические расстройст­ва, которые также не позволили внедрить влагалищное кольцо в практику (Ballagh A. et al., 1994).

В начале 90-х годов путем многочисленных клинических исследований было апробировано и впоследствии внедрено в клиническую практику контрацептивное влагалищное кольцо НоваРинг (см. рис. 2.21) (Jackson R. et al., 1989; Timmer С. et al., 1990).

Рис. 2.21. НоваРинг.

После создания НоваРинга было проведено более 10 круп­номасштабных многоцентровых исследований в Европе и Се­верной Америке при участии более чем 2, 5 тыс. женщин, обоб­щены данные по результатам применения НоваРинга в тече­ние 20 тыс. циклов. Исследования предусматривали изучение в первую очередь контрацептивной эффективности, приемле­мости и безопасности НоваРинга, изучение фармакокинетики и фармакодинамики препарата, влияния на гемостаз, углевод­ный и липидный обмен, функцию яичников, микробиоценоз влагалища и шейку матки (Novak A. et al., 2001; Magnusdottir S. et al., 2002).

Состав НоваРинга

НоваРинг представляет собой эластичное прозрачное коль­цо, изготовленное из синтетического гипоаллергенного мате­риала эватана. Диаметр кольца 54 мм, толщина в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2, 7 мг этинилэстрадиола и 11, 7 мг это-ногестрела. Этинилэстрадиол является полусинтетическим эст­рогеном и входит в состав всех современных комбинированных оральных контрацептивов. Этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически актив­ным метаболитом дезогестрела. За счет градиента концентра­ции НоваРинг начинает действовать только во влагалище, и не­обходимым условием для начала выделения гормонов из мемб­раны кольца является температура тела. Сложная система мем­бран позволяет выделяться строго определенному количеству гормонов — ежедневно в непрерывном режиме выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела.

Механизм действия и контрацептивная эффективность НоваРинга

Сочетание этинилэстрадиола и этоногестрела обеспечивает оптимальный для достижения контрацептивного эффекта уро­вень гормонов в плазме крови. Максимальная концентрация достигается уже через 3—5 дней после введения НоваРинга, и на протяжении последующего периода контрацепции их уро­вень остается стабильным (Timmer G. et al., 2000).

Механизм контрацептивного действия НоваРинга обуслов­лен подавлением овуляции и повышением вязкости церви-кальной слизи. Стойкое подавление овуляции подтверждается отсутствием доминантных фолликулов при ультразвуковом ис­следовании, подавлением роста и функциональной активнос­ти эндометрия, а также низкой концентрацией прогестерона (ниже 2, 9 нмоль/л) в процессе контрацепции (Mulders Т. et al., 2001).

По итогам многоцентровых исследований установлено, что по контрацептивной эффективности влагалищное кольцо Но-ваРинг не уступает современным комбинированным оральным контрацептивам и индекс Перля при его применении равен 0, 4—0, 7 (Ferguson H. et al., 2000). По результатам клинического исследования, включившего 1145 женщин, применявших Но-ваРинг в течение 13 мес, индекс Перля составил 0, 65 (Rou-men F. et al., 2001). В аналогичном многоцентровом исследова­нии, проведенном в Европе и Северной Америке и включив­шем 2322 женщины, индекс Перля составил 0, 7 (Dieben van BeekA. et al., 2002).

Немаловажным является тот факт, что после прекращения контрацепции наблюдается быстрое восстановление фертиль-ности (в отличие от внутриматочных гормональных систем и подкожных имплантатов). Результаты клинических исследова­ний показали, что уже через 3 дня после извлечения кольца на­блюдаются пиковые концентрации ФСГ, в среднем через 17 дней отмечается подъем ЛГ, а по данным ультразвукового исследова­ния максимальные размеры фолликула в этот период достигают 18 мм, и у большинства женщин овуляция наблюдается уже в первом цикле после отмены НоваРинга (Mulders Т., 2002).

Приемлемость, переносимость, возможные побочные реакции и осложнения

Общая приемлемость любого контрацептива определяется несколькими факторами, включающими регулярность менст-руальноподобных кровотечений, частоту развития побочных реакций, влияние на массу тела и, что немаловажно, степень удовлетворенности пользователя.

Равномерное высвобождение гормонов из мембраны коль­ца определяет хороший фармакокинетический профиль. Не-смотря на небольшую суточную дозу выделяемых гормонов, НоваРинг обеспечивает хороший контроль цикла: у большин­ства женщин (98, 5%) в процессе контрацепции наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения, средняя продолжительность которых составляет от 4, 5 до 5 дней. Меж­менструальные кровянистые выделения отмечаются не более чем у 4—5, 5% женщин, протекают по типу «мазни», как прави­ло, наблюдаются на протяжении первых месяцев контрацеп­ции и не требуют специальной терапии (Novak A. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002).

Проведен ряд сравнительных исследований, в которых кон­троль цикла и частота межменструальных кровянистых выде­лений оценивались в группах женщин, применявших Но­ваРинг и комбинированные оральные контрацептивы, содер­жащие 15, 20 и 30 мкг этинилэстрадиола. Было установлено что частота межменструальных кровянистых выделений при использовании НоваРинга была значительно ниже, чем в груп­пах пациенток, применявших КОК. По мнению большинства исследователей, низкая частота межменструальных кровянис­тых выделений, а также «прорывных» кровотечений обуслов­лена не только низким содержанием этинилэстрадиола (15 мкг/сут.), но и отсутствием суточных колебаний экскреции гормонов (Roumen F. et al., 2001; Bjarnadottir R. et al., 2001).

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции при ис­пользовании комбинированных оральных контрацептивов об­щеизвестны: тошнота, рвота, боли в молочных железах, голов­ная боль и др. Как правило, они обусловлены эстрогенным компонентом и в первую очередь — его дозой. Влагалищное введение позволило снизить дозу этинилэстрадиола (по срав­нению с пероральными препаратами) и, соответственно, уменьшить частоту и степень выраженности эстрогензависи-мых побочных реакций. Этоногестрел, входящий в состав Но­ваРинга, является гестагеном последнего поколения, имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и низкое - к ан-дрогеновым рецепторам. В связи с этим вероятность развития и частота андрогензависимых побочных реакций при исполь­зовании кольца ниже, чем при применении КОК.

Согласно обобщенным данным клинических исследований, тошнота и легкие диспептические расстройства в процессе кон­трацепции НоваРингом наблюдаются у 2, 8—3, 5% женщин, го­ловные боли отмечаются не более чем у 3—6% женщин, боли и чувство нагрубания молочных желез - у 1, 9—2, 6%, что значи­тельно ниже по сравнению с оральными контрацептивами.

Причиной этого являются не только низкие дозы и постоянные уровни контрацептивных гормонов в периферическом кровото­ке, но и отсутствие эффекта первичного прохождения через пе­чень. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев побоч­ные реакции носят транзиторный характер, наблюдаются в пер­вые месяцы контрацепции и не требуют специальной терапии.

Возможная прибавка массы тела при приеме гормональных контрацептивов более всего волнует пациенток, и зачастую именно это является единственным аргументом отказа от гор­мональной контрацепции. НоваРинг не оказывает какого-ли­бо значимого влияния на изменение массы тела. Например, средняя прибавка массы тела на фоне использования Но-ваРинга в течение 1 года составила 0, 84+0, 38 кг, т.е. менее 1 кг за год, что соответствует обшепопуляционным показателям для женщин, не использующих гормональную контрацепцию (Bjarnadottir R. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002).

Результаты клинических исследований позволяют заклю­чить, что НоваРинг не оказывает какого-либо отрицательного влияния на углеводный обмен, колебания показателей липид-ного спектра крови, и гемостазиограммы минимальны и соот­ветствуют общепопуляционным показателям для женщин, применяющих современные комбинированные оральные кон­трацептивы (Magnusdottir S. et al., 2002).

В проводимых раннее исследованиях особое внимание уделя­лось влиянию НоваРинга на влагалищный и цервикальный эпи­телий, а также микробиоценоз влагалища (Roumen F. et al, 1996; Magnusdottir S. et al., 2002). Результаты кольпоскопических, ци­тологических и микробиологических исследований, проведен­ных у 2322 женщин, применявших НоваРинг в течение 1 года, свидетельствовали об отсутствии патологических изменений в мазках с шейки матки и нарушений микробиоценоза влагалища у большинства пациенток (97, 2%) также, как и кольпоскопичес­ких изменений и результатов Pap-теста (WHO study, 2001).

Обобщая данные проведенных исследований, можно выде­лить следующие преимущества НоваРинга:

• стабильное выделение малых доз гормонов и отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов;

• отсутствие эффекта первичного прохождения через пе­чень и желудочно-кишечный тракт;

• минимальное системное влияние;

• отсутствие необходимости контроля за ежедневным при­менением контрацептивного средства;

• возможность самостоятельного использования НоваРин­га без участия медицинского персонала, неинвазивность метода;

• быстрое восстановление фертильности после извлечения
кольца.

Недостатки

В редких случаях может наблюдаться выпадение кольца. В случае выпадения рекомендуется промыть его теплой водой и сразу же ввести во влагалище.

Противопоказания к применению НоваРинга

Так же как и для любого другого метода контрацепции, име­ются абсолютные противопоказания к применению НоваРинга:

• беременность или подозрение на нее;

• кровотечения из половых путей неясной этиологии;

• венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе);

• тяжелые заболевания и опухоли печени;

• диабетическая ангиопатия;

• гормонозависимые опухоли репродуктивной системы;

• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;

• состояния, затрудняющие использование вагинального кольца (цисто- и ректоцеле, опущение матки, грыжа мо­чевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хроничес­кие запоры);

• вагиниты.

Режим дозирования и способ применения НоваРинга

Каждое кольцо предназначено для контрацепции в течение одного менструального цикла, включающего 21 день его при­менения и 7-дневный перерыв, в течение которого наблюдает­ся менструальноподобная реакция (рис. 2.22).

Например, если НоваРинг введен в среду в 22.00, то кольцо необходимо удалить через 3 нед. в среду около 22.00. Новое кольцо следует ввести через 7 дней.

Если в цикле, предшествующем началу использования Но­ваРинга, контрацепция не применялась или применялись не­гормональные методы контрацепции, кольцо следует ввести с 1-го по 5-й день менструального цикла. При этом в первом цикле контрацепции в течение первых 7 дней следует дополни­тельно использовать презерватив. В последующих циклах ба­рьерные методы контрацепции можно не применять. В осталь­ных случаях перед назначением контрацепции НоваРингом следует ориентироваться по указанной ниже таблице 2.8.

НоваРинг легко вводится и извлекается самой женщиной. Для введения кольца женщина принимает положение, обеспе­чивающее легкое его введение (как при введении тампонов).

Рис. 2.22. Схема применения НоваРинга.

Таблица 2.8

Начало использования НоваРинга

Для наступления контрацептивного эффекта не требуется ка­кого-либо специального положения НоваРинга во влагалище однако кольцо должно быть введено достаточно глубоко, тогда женщина не будет ощущать его. В отличие от диафрагмы коль­цо не нужно устанавливать вокруг шейки матки, эластичность и мягкость кольца позволяют расположить его во влагалище соответственно индивидуальным контурам тела женщины.

Учитывая оригинальность дизайна НоваРинга, немаловаж­но знать мнение самих женщин и их партнеров о данном мето­де контрацепции. За последнее время было проведено не­сколько исследований, целью которых было выяснить степень удовлетворенности партнеров НоваРингом, а также оценить возможное влияние на сексуальный комфорт. В рамках Все­российского исследовательского проекта было проанализиро­вано 1008 карт женщин, применявших НоваРинг. Основными преимуществами использования этого метода контрацепции большинство женщин считали отсутствие ежедневного конт­роля за применением (44, 5%), простоту использования (34%), эффективность метода (22%), естественность (11, 9%) и хоро­ший контроль цикла (8, 7%).

Женщинам, участвующим в проекте, также было предложе­но ответить на вопросы модифицированной женской сексу­альной формулы, и 78, 5% женщин отметили, что НоваРинг по­ложительно влияет на сексуальную жизнь, а по признанию 13, 3% женщин, применение кольца доставляет дополнитель­ные положительные сексуальные ощущения. По результатам опроса, большинство мужчин (71%) не ощущали кольцо во время половых контактов, а 23% партнеров ощущали Но­ваРинг, но крайне редко, при этом описывали свои ощущения как нейтральные (53%) или даже приятные (40%). Важно отме­тить, что более 88% женщин были довольны или очень доволь­ны использованием НоваРинга, а большинство партнеров (94%) не возражали против его применения.

Таким образом, накопленный клинический опыт показыва­ет, что НоваРинг является приемлемой и высокоэффективной альтернативой современным КОК, отвечает всем медицин­ским и социальным требованиям, предъявляемым к средствам гормональной контрацепции, и позволяет значительно увели­чить число женщин, использующих современную гормональ­ную контрацепцию.