Системные эффекты КОК

Уже спустя несколько лет после появления комбинирован­ных пероральных контрацептивов на мировом рынке лекарст­венных препаратов стали накапливаться данные о негативном их воздействии на различные органы и системы. Наиболее се­рьезными осложнениями при приеме КОК принято считать возможное развитие нарушений циркуляторной и коагуляци-онной систем организма, а также влияние на функциональную активность печени.

Влияние КОК на сердечно-сосудистую систему

В литературе широко обсуждается вопрос о связи гормо­нальной контрацепции с риском развития сердечно-сосудис­тых заболеваний (ССЗ). Актуальность изучения влияния ОК на развитие сердечно-сосудистой патологии обусловлена име­ющимися данными о ее ведущей роли среди причин смертнос­ти.

Эпидемиологическая связь между КОК, особенно ранних поколений, и сосудистой патологией доказана многими иссле­дователями. Однако следует помнить, что любое эпидемиоло­гическое исследование в состоянии установить лишь связь между двумя событиями, но не прямую причинную зависи­мость.

Одним из основных возможных побочных эффектов ОК яв­ляется развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а именно: венозного тромбоза, осложненного легочной тромбоэмболией или без таковой; цереброваскулярных поражений (инсульт или субарахноидальные кровоизлияния); острого инфаркта мио­карда и ишемической болезни сердца. В 1970 г. были опублико­ваны результаты двух больших проспективных исследований (Королевский колледж практикующих врачей и Оксфордская организация планирования семьи), посвященных оценке вли­яния дозировки эстрогенного компонента в КОК на развитие ССЗ. Было выявлено наличие повышенного риска венозных тромбозов (см. рис. 2.10), инфаркта миокарда и инсультов при использовании КОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. В дальнейшем были проведены другие исследования, основан­ные на использовании низкодозированных КОК (менее 50 мкг эстрогенного компонента). Повышения риска развития ин­фаркта миокарда в этих исследованиях отмечено не было. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены как применением КОК ^с низкой дозировкой, так и изменениями в практике их назна­чения, связанными с лучшим обследованием женщин с целью выявления противопоказаний. Риск возникновения инфаркта

Рис. 2.10. Зависимость межцу дозой эстрогена КОК и венозным тромбозом.

миокарда увеличивается у женщин с семейной предрасполо­женностью, у курящих женщин старше 35 лет (рис. 2.11), у па­циенток с гипертензией, гиперлипидемией, ишемической бо-лезнью сердца и сахарным диабетом (Hubert L.A. et al., 1983; | Castelli W.P., 1988; Hodger J.K., Hearn J.P., 1989; Johansson E.J 1998).

Рис. 2.11. Риск кардиоваскулярных заболеваний у курящих женщин.

• Группа 1: принимавшие КОК в прошлом

• Группа 2: принимающие КОК в настоящем

Рис. 2.12. Относительный риск развития инсульта при использова­нии КОК.

Что касается риска цереброваскулярньгх заболеваний (ин­сультов), то в настоящее время у женщин, использующих гор­мональные контрацептивы, он крайне невелик (рис. 2.12). По­вышение его отмечается лишь у курящих женщин старше 35 лет (Vessey M.P. et al., 1984; Frussetti F. et al., 1994; Hanna-ford P.C. et al., 1994). Исследование в Дании показало, что риск тромбоэмболического инсульта при более низкой дозе ОК со­ставляет только 1/3 от этого показателя при приеме высокодо-зированных контрацептивов. (Bloemenkammp К., Rosen-daal F.R., Helmerhost F, 1995).

Предварительный анализ смертности от сердечно-сосудис­тых заболеваний среди женщин старше 40 лет показал, что по­сле использования низкодозированных препаратов риск раз­вития инфарктов и инсультов значительно снижается по срав­нению с женщинами, использующими высокодозированные препараты (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., 1994). Число лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смерт­ность от них среди женщин активного репродуктивного воз­раста крайне низка, и употребление современных низкодози-рованных КОК практически не создает дополнительной угро­зы для некурящих женщин и пациенток, не имеющих других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболе­ваний. Среди курящих женщин, страдающих гипертонией, от­носительный риск возникновения ишемии и инсульта на фоне использования КОК в 1, 5 раза выше.

Кроме того, отмечено, что с прогрессивным снижением до­зы эстрогена в таблетке частота венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, использующих О К, также снижается.

В США было обследовано 65 000 женщин в течение 1977 г. и 1982 г. — это периоды времени, когда многие женщины пере­шли от высокодозированных препаратов к низкодозирован-ным КОК. Было отмечено уменьшение числа случаев тромбо­за на 75%, причем снижение содержания эстрогенов в ОК от­ражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболии (Beck J.G., Davies D.K., 1987).

Обобщение результатов нескольких сравнительных иссле­дований позволило определить абсолютную частоту венозных тромбоэмболии у женщин, использующих различные КОК. Диагноз венозной тромбоэмболии был поставлен 8 пациент­кам на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 50 мкг эстрогена; 4, 1 - на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 30—35 мкг эстро­гена, и 2, 3 - на 10 000 женщин в год среди популяции молодых женщин, не принимающих КОК (Beller F.K., Ebert С, 1990; Brascen M.B., 1990; Throgood M., 1992).

В 1995 г. профессор Richard Farmer (Великобритания) про­анализировал данные, полученные при обследовании 697 000 женщин, получавших КОК Выяснилось, что частота развития венозных тромбозов составляет: 1, 1 на 10 000 женщин в год среди не принимающих КОК; 3, 0 на 10 000 женщин в год сре­ди принимающих низкодозированные препараты. В то же вре­мя при беременности частота венозных тромбозов составила 5, 9 на 10 000 женщин в год (World Health Organization, 1995).

В 1988 г. появились данные о том, что доза эстрогенов не яв­ляется единственным фактором, определяющим повышенный риск развития венозного тромбоза и сердечно-сосудистых осложнений; определенную роль может играть и гестагенный компонент (Meade T.W., 1988). Эти исследования показали, что] эстрогены вызывают повышение коагуляционной способнос­ти крови, а гестагены неблагоприятно влияют на метаболизм липидов.

Согласно результатам многоцентровых исследований, сред­няя частота эпизодов нефатального тромбоза у женщин, ис­пользующих различные виды КОК, составляет: для препара­тов, содержащих левоноргестрел, - 16, 1 случая на 100 000 жен­щин в год; дезогестрел — 29, 3; гестоден - 28, 1. У женщин, ис-| пользовавших КОК в прошлом, но не использующих в настоя­щее время, этот показатель составляет 3, 8 случая на 100 000 женщин в год (Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995).

Повышенный риск развития тромбоэмболических ослож­нений при использовании препаратов третьего поколения ис­следователи связывают с тем, что 86—90% врачей, рекомендо­вавших эти КОК, назначали их пациенткам с факторами риска

jjjjh имеющим противопоказания к их применению. Подоб­ный подход был связан со снижением настороженности врачей и недоучетом противопоказаний.

Большой интерес также представляет влияние КОК на уро­вень артериального давления крови. Известно, что у части женшин при приеме ОК отмечается очень незначительное его повышение. При использовании высокодозированных КОК наблюдается повышение систолического АД на 5—6 мм рт.ст, диастолического — на 2—3 мм рт.ст. Вероятно, это связано как с эстрогенным компонентом КОК, так и с гестагенным. После прекращения использования гормональных контрацептивов кровяное давление нормализуется. У женщин с нормальным ДД использование низкодозированных КОК не приводит к развитию гипертензии (Qifang S. et al., 1994).

Влияние КОК на гемостаз

Считается, что прием КОК повышает активность свертыва­ющей системы крови, но это повышение зависит от дозы гор­монов, особенно эстрогенньгх, и изначального состояния ге­мостаза женщины.

Как известно, система гемостаза состоит из двух взаимо-уравновешивающих друг друга компонентов — это свертываю­щая система, состоящая из коагулянтов и антикоагулянтов и способствующая образованию фибрина и тромбина, и фибри-нолитическая система, которая предупреждает избыточное об­разование тромботических масс, обеспечивает элиминацию остатков тромба, его рост и распространение по сосудистой системе.

Свертывающая система крови в основном функционирует по пути активации перехода протромбина в тромбин с одновре­менным превращением фибриногена в фибрин. Активаторами подобного превращения служат проэнзимы протромбин и пре-калликреин, факторы свертывания X, IX, VII, XI и XII, а также кофакторы, регулирующие ферментную специфичность (фак­торы V, VII, тканевой фактор свертываемости, высокомолеку­лярный кининоген). В противовес этим изменениям одновре­менно включаются два ингибирующих свертывание фактора — ингибитор тромбина антитромбин III и активаторы плазмино-гена — белки С и S. Нарушение этого механизма на каком-либо этапе ведет к развитию про- или коагуляционного патологичес­кого состояния. У пациенток с врожденным дефицитом факто­ров фибринолиза вероятность развития тромбоза увеличивает­ся даже без использования гормональных контрацептивов.

Еще в начале 70-х годов было описано снижение уровня ан­титромбина III у женщин, принимавших КОК, которое связы-

валось с воздействием эстрогенного компонента. Однако а дальнейшем было доказано, что его уровень, даже при длитель- ном приеме половых стероидов, редко достигал 60% нормы (Mammen E.F., 1982). Установлено также, что под воздействи­ем комбинированных гормональных контрацептивов может увеличиваться содержание фибриногена, протромбина, плаз- миногена, VII, IX, X и XII факторов свертывания (Мануилова И.А., 1993; Алипов В.И., Корхов В.В., 1985; Серов В.Н., Па­уков СВ., 1998).

В большинстве исследований, посвященных влиянию по- ловых стероидов на гемостаз, рассматриваются тромбоцитар-ньге реакции, при этом отмечаются признаки гиперагрегации тромбоцитов, прямо зависящей от длительности применения контрацепции (Умурзакова М.Ш., 1990).

В последнее время многие исследователи отводят большое внимание наследственным факторам, предрасполагающим k возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботи-ческим осложнениям на фоне приема стероидных гормонов. Например, установлено, что у женщин с семейным дефицитом антитромбина III, протеинов С и S чаще могут возникать тром-боэмболические осложнения на фоне приема КОК (СаидоваР.А., МакацарияА.Д., 2005).

Интересны также результаты исследований ВОЗ влияния различных гестагенов в составе оральных контрацептивов на] риск венозного тромбоза. Оказалось, что использование лево-норгестрела в составе ОК в 2 раза снижает риск развития ве­нозного тромбоза по сравнению с гестагенами так называемо­го третьего поколения (гестоден и дезогестрел) (WHO, 1995; Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995). Однако минимальные изменения уровней антитромбина III и свободного протеина Si (до 10 и 20% соответственно) у женщин без наследственной предрасположенности, а также отсутствие значимых измене­ний фибринопептида А (наиболее информативного маркера коагуляционной активности) позволило сделать вывод об от­сутствии увеличения риска тромбоза у здоровых женщин (Jespersen J. et al., 1990). Кроме того, вышесказанное подтверж­дается тем, что в этом исследовании не обнаружено различий в воздействии на свертывающую систему крови разных типов гестагенов.

Значительная роль в поддержании физиологического рав­новесия в системе гемостаза отводится системе фибринолиза. Одним из основных активаторов этого процесса является эн­зим клеток эндотелия — активатор тканевого плазминогена. Многие авторы сообщают о снижении этого показателя и повышении концентрации ингибитора активатора плазминогена

в крови при приеме КОК, что и обуславливает повышение рис­ка развития тромбоэмболических осложнений (Дубниц-кая Л.В., 1988; Серов В.Н., Пауков СВ., 1998). Такая актив­ность может быть проконтролирована путем измерения коли­чества конечного субстрата гемостатического процесса - про­дуктов деградации фибрина (ПДФ). Имеются работы, где ука­зывается, что при использовании высокодозированных КОК, содержащих более 50 мкг этинилэстрадиола, уровень ПДФ увеличивается более чем на 100%, чего не наблюдается при ис­пользовании низкодозированных препаратов. Это подтверж­дает зависимость риска развития тромбоэмболических состоя­ний от дозы эстрогенов в контрацептиве (Winkler U.H., 1994).

Изменять гемостаз и фибринолитические свойства крови могут также циркулирующие антитела. Наиболее значимый из них - волчаночный антикоагулянт (ВА). Наличие его в крово­токе в 5—12% случаев осложняется тромбозом, в 26% — ухудша­ет прогноз при использовании ОК. Степень риска тромбоэм­болических осложнений при ВА изучена недостаточно (Мака-цария Л.Д. и соавт., 2001; Саидова Р.А., Макацария А.Д., 2005).

Таким образом, исследования последних лет не дают осно­вания предположить, что прием КОК обусловливает актива­цию свертывающей системы, которая имеет место лишь при использовании препаратов с высоким содержанием эстрогенов (в настоящий момент с целью контрацепции не используются) и практически не наблюдается при использовании низкодози­рованных КОК. Не имеется и достаточных объяснений эпиде­миологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений. Одним из примеров может служить нераспознанный врачом дефект системы гемостаза, например врожденный дефицит антитромбина III и протеинов С и S, который можно было предположить при тщательном сборе анамнеза, особенно семейного. В критериях ВОЗ по приемлемости контрацепции даны рекомендации для мини­мизации риска тромботических осложнений при использова­нии КОК (см. табл. 2.5).

При наличии указанных в таблице факторов риска КОК, как правило, не назначаются или проводится дополнительное Детальное обследование пациентки для решения вопроса о возможности использования того или иного средства.

Влияние КОК на стенку сосудов

Дискуссия о патогенетической роли половых стероидов в развитии тромбоза продолжается. В литературе имеются указа­ния на дополнительные факторы, определяющие гиперкоагу­ляцию, которые могут участвовать в развитии как венозного,

Таблица 2.5

Факторы риска тромбозов, которые необходимо активно выявлять при сборе анамнеза перед назначением КОК