Клинические проявления вирильной формы дефицита 21-гидроксилазы

Диагностика.

§ Клинический осмотр. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющих опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма.

§ Гормональная диагностика. Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. Содержание 17-гидроксипрогестерона при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17-гидрокси-прогестерона в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень гормона несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных, детей, перенесших тяжелую родовую травму, у рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень 17-гидроксипрогестерона может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется повторное определение уровня гормона (2-3-4 раза с интервалом 5 - 7 дней). Снижение уровня 17-гидроксипрогестерона в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. В настоящее время определение уровня 17-гидроксипрогестерона проводится всем новорожденным (см. следующий раздел).

§ Мониторинг уровня электролитов в крови. Всем детям, имеющим аномальное строение гениталий, при отсутствии пальпируемых тестикулов необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови. Нарастание уровня калия и снижение уровня натрия, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа. Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови. При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным необходимо проводить определение 17-гидроксипрогестерона.

§ Топическая диагностика. Проводится УЗИ органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко - о истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита.

§ Кариотипирование. У всех новорожденных с неправильным строением наружних гениталий необходимо выполнить кариотипирование. Выявление карнотита 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилазной недостаточности.

§ Молекулярно-генетический анализ. Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом 21-гидроксилазы показано проведение молекулярно-генетического анализа гена 21-гидроксилазы (CYP21). Мутации этого гена, приводящие к развитию классической формы ВДКН, приводят к резкому снижению активности фермента (менее 2%). У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная цепная реакция. Исследование мутаций в гене CYP21 позволяет провести дифференциальный диагноз между дефицитом 21-гидроксилазы и дефицитом 11β -гидроксилазы - гипертонической формой ВДКН, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17-гидроксипрогестерона. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.

Скрининг ВДКН у новорожденных.

§ Клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т. к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. С 2006 года скрининг на ВДКН организован в Российской Федерации.

§ 1-й этап – родильный дом. Образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения (у недоношенного - на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, фенилкетонурию, галактоземию и муковисцидоз.

§ 2-й этап – лаборатория. Выполняется исследование уровня 17-гидрокси-прогестерона флюороиммунометрическим методом с помощью стандартных наборов, проводится выборка положительных результатов и повторно тестируются сомнительные результаты. У доношенных новорожденных положительным считается результат определения 17-гидроксипрогестерона более 90 нмоль/л (ВДКН), отрицательным – менее 30 нмоль/л (ребенок здоров), сомнительным – 30-90 нмоль/л. У недоношенных нормальным уровнем 17-гидроксипрогестерона считается < 60 нмоль/л, диагностически значимым > 100 нмоль/л. У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 недели) результат следует считать положительным при уровне гормона > 150 нмоль/л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок и провести повторное взятие и тестирование образца крови. При снижении уровня 17-гидрокси-прогестерона - диагноз не подтвержден. Следует помнить, что ложноположительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, на фоне в/в трансфузии, с гипербилирубинемией, ложноотрицательные результаты - у детей, матери которых (и/или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном. Информация о всех положительных результатах скрининга должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он может еще находиться.

§ 3-этап – поликлиника или стационар по месту жительства. В случае получения положительного результата, ребенок немедленно вызывается для обследования, начать которое необходимо не позднее 14-го дня жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования 17-гидроксипрогестерона, калия, натрия. При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание у детей обоего пола лечение назначается немедленно. При отсутствии симптомов лечение не начинают до получения результатов анализов. При получении повышенных результатов 17-гидроксипрогестерона диагноз подтверждается, назначают глюкортикоиды (Кортеф). Если одновременно выявляется повышение уровня калия, снижение натрия дополнительно назначают минерало-кортикоиды (Кортинефф). Учитывая значительный процент ложно-положительных результатов, особенно у недоношенных, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.

Пренатальная диагностика. Определение концентрации 17-гидрокси-прогестерона и андростендиона в пробах околоплодных вод, генотипирование аллелей HLA и молекулярно-генетический анализ ДНК клеток околоплодных вод позволяют поставить диагноз ВДКН на 15-17-й неделе беременности.