Противовирусная терапия

Хронический гепатит В. Лечению подлежат лица с нали-

чием активной репликации ВГВ (выявление ДНК ВГВ в крови в

концентрации 2000 МЕ/мл (10000 копий/мл) и выше, вне зависи-

мости от наличия или отсутствия НВеАg), повышенным уровнем

аланиновой трансаминазы и морфологическим подтверждением

хронического гепатита (некровоспалительная активность А2-А3

и/или стадия фиброза F2-F4 (возможно использование эласто-

графии печени) по шкале METAVIR). Пациентам с HBV-циррозом

противовирусная терапия может быть назначена при выявлении

ДНК ВГВ в крови, независимо от ее концентрации и уровня АЛТ.

Существуют две группы препаратов (интерфероны и нуклеоз(т)

идные аналоги) для противовирусной терапии ХГВ. Учитывая

иммуноопосредованный характер патогенеза при гепатите В и

двойной механизм действия интерферонов (иммуномодулирую-

щий и антивирусный), их назначение предрасполагает к разви-

тию стойкого ответа при определенной длительности терапии,

которая может приводить к элиминации HBsAg уже после ле-

чения. Нуклеоз(т)иды имеют только выраженный антивирусный

эффект, быстро приводящий к снижению вирусной репликации,

которая однако часто возобновляется после их отмены. Это за-

ставляет назначать данные препараты длительными курсами до

наступления стойкого эффекта либо развития резистентности к

ним.

В этой связи препаратом стартовой терапии является пе-

гилированный интерферон-альфа (ПИФН α -2а 180 мкг, ПИФН

α -2b 1, 5 мкг/кг массы тела), который назначается 1 раз в неделю

подкожно (внутримышечно) на протяжении 1 года (48 недель).

Мониторинг терапии осуществляется в первый месяц каждые

2 недели, далее ежемесячно, а после 12 недель – один раз в 3

месяца. На каждом визите проводятся клинический осмотр, кон-

троль показателей периферической крови и определение актив-

ности АЛТ. Уровень ДНК HBV оценивается на 12 и 24 неделях,

наличие HBeAg и анти-НВе (для пациентов с HBeAg-позитивным

ХГВ) – на 24 и 48 неделях лечения. Эффективной считается те-

рапия, приведшая через 12 недель лечения к снижению уровня

ДНК HBV более чем на 1 log10 от исходного, а через 6 месяцев

(24 недели) после ее окончания к нормализации уровня аланино-

вой трансаминазы, снижению уровня ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл,

HBeAg сероконверсии (для пациентов с HBeAg-позитивным

ХГВ). Неопределяемая концентрация ДНК HBV в периоде наблю-

дения после лечения является оптимальным исходом, который

ассоциируется с высоким шансом исчезновения HBsAg. В этой

связи исследование крови на наличие HBsAg должно осущест-

вляться не ранее чем через 6 месяцев после отрицательного ре-

зультата в ПЦР, а у пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ не ранее

чем через 6 месяцев после HBeAg сероконверсии при неопреде-

ляемом уровне ДНК HBV. В настоящее время в качестве одно-

го из ведущих критериев эффективности интерферонотерапии

изучается динамика изменения уровня HBsAg на фоне лечения.

Терапия считается неэффективной и должна быть остановле-

на, если:

– на 12 неделе лечения отсутствует снижение уровня ДНК HBV

более чем на 1 log10 от исходного;

– на 24 неделе лечения уровень ДНК HBV более 2000 МЕ/мл,

при этом нет его снижения на 1 log10 по сравнению с предыду-

щим исследованием, отсутствуют НВеAg сероконверсия (для

пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ) и нормализация АЛТ.

Противопоказаниями к интерферонотерапии являются: суб-

и декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные, тяже-

лые психические и сердечно-легочные заболевания, нарушение

функции щитовидной железы, декомпенсированный сахарный

диабет, эпилепсия, беременность и период лактации.

У некоторых больных на фоне интерферонотерапии наблюда-

ются побочные эффекты, которые в ряде случаев требуют сни-

жения дозы, а иногда и отмены препарата (особенно если после

коррекции дозы переносимость лечения не улучшается). Наи-

более частым из них является гриппоподобный синдром. Он ха-

рактеризуется повышением температуры тела, недомоганием,

головной болью, снижением аппетита, ломотой в мышцах и су-

ставах, потливостью. Данный симптомокомплекс развивается,

как правило, в начале терапии. По мере увеличения ее продол-

жительности выраженность указанных явлений уменьшается.

Эти побочные явления устраняются путем одновременного на-

значения парацетамола или других нестероидных противовос-

палительных препаратов. Многие специалисты считают наличие

умеренно выраженного гриппоподобного синдрома хорошим

прогностическим фактором эффективного лечения.

Реже отмечаются диспепсический синдром (анорексия, тош-

нота, рвота, диарея), психические расстройства (головокруже-

ния, тревога, депрессия, раздражительность, бессоница или

сонливость), дерматологические реакции (кожный зуд, сухость

кожи, сыпь, дерматит). На фоне длительного лечения могут воз-

никать похудание, выпадение волос, гематологические наруше-

ния (тромбоцитопения < 50000 клеток/мкл, гранулоцитопения

< 750 клеток/мкл), аутоиммунные феномены (наиболее часто

поражение щитовидной железы). Следует отметить, что ряд не-

желательных явлений устраняется на фоне обычного корриги-

рующего лечения, что не требует модификации схемы интерфе-

ронотерапии. Однако если приходится прибегать к изменению

дозы интерферона, то, как правило, ее снижают до половины

терапевтической. После разрешения побочных реакций можно

рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до

первоначальной.

Что касается повышения активности трансаминаз (биохими-

ческое обострение ХВГ) на фоне интерферонотерапии, то это

происходит вследствие двух основных причин: цитолитический

криз при гибели вируссодержащих гепатоцитов (в ранний пери-

од лечения) и развитие аутоиммунных процессов (в более позд-

ний период лечения). При этом наличие цитолитического криза

свидетельствует о повышении иммунореактивности и считается

предвестником хорошего ответа на интерферонотерапию. По-

скольку интерферон является индуктором аутоиммунных реак-

ций, необходимо осторожное назначение препарата у лиц со

скрыто протекающими аутоиммунными заболеваниями. В лю-

бом случае при возникновении побочных эффектов вопрос об

отмене или снижении дозы препарата решается строго индиви-

дуально. В связи с этим пациентам, получающим противовирус-

ную терапию, должен проводиться обязательный мониторинг

безопасности, включающий в себя оценку общего самочувствия,

физикальных данных и ряда лабораторных показателей (в пер-

вую очередь общеклинический анализ крови). Следует отметить,

что уровень ТТГ должен определяться на 12, 24, 36 и 48 неделях

терапии, а при изначальном отклонении от нормы показателей

функции щитовидной железы и наличии аутомаркеров необхо-

дим их контроль каждый месяц лечения.

При неэффективности интерферонотерапии или развитии не-

желательных явлений, требующих ее отмены, а также при наличии

противопоказаний к данному препарату (см. выше), в качестве эти-

отропного лечения используется один из следующих нуклеоз(т)-

идных аналогов: энтекавир, тенофовир, телбивудин, ламивудин.

Энтекавир назначается в дозе 0, 5 мг, тенофовир – 300 мг,

телбивудин – 600 мг, ламивудин – 100 мг перорально одно-

кратно каждый день в фиксированные часы суток. Длительность

терапии составляет 1 год и более. Все нуклеоз(т)иды обладают

высокой противовирусной активностью (несколько меньшей –

ламивудин). Однако, если энтекавир и тенофовир имеют высо-

кий генетический барьер формирования к ним резистентности

возбудителя, то телбивудин и, особенно, ламивудин – низкий,

что определяет возможность появления резистентных вирусных

штаммов. В этой связи энтекавир и тенофовир являются пре-

паратами выбора, поскольку их можно назначать длительно при

отсутствии развития вирусной резистентности, особенно у па-

циентов с циррозом печени. Следует отметить, что нуклеоз(т)-

идные аналоги характеризуются хорошим профилем безопас-

ности.

Мониторинг терапии осуществляется каждые 3 месяца, при

этом определяется активность АЛТ и уровень ДНК HBV. Наличие

HBeAg и анти-НВе (для пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ)

оценивается каждые 6 месяцев до появления HBeAg сероконвер-

сии. Как правило, при использовании всех вышеперечисленных

нуклеоз(т)идов через 12 недель лечения происходит снижение

уровня ДНК HBV более чем на 1 log10 от исходного. Эффектив-

ной считается терапия, приведшая через 12 месяцев лечения

энтекавиром или тенофовиром к неопределяемому уровню ДНК

HBV и нормализации активности АЛТ. Для телбивудина и лами-

вудина этот интервал сокращается до 6 месяцев (поскольку на

фоне сохраняющейся репликации возбудителя при длительном

приеме препаратов возрастает вероятность развития вирусной

резистентности). В данных случаях у HBeAg-позитивных пациен-

тов терапия продолжается до наступления HBeAg сероконверсии

и еще как минимум 6–12 месяцев (консолидирующая терапия).

При HBeAg-негативном ХГВ минимальная длительность лече-

ния составляет 12 месяцев после достижения неопределяемого

уровня ДНК HBV. Элиминация HBsAg при лечении нуклеоз(т)ид-

ными аналогами наблюдается значительно реже, чем при интер-

феронотерапии.

В редких случаях при отсутствии вирусологического ответа

через 12 недель терапии, а также при частичном ответе (опреде-

ляемая ДНК HBV) через 6 месяцев лечения телбивудином, лами-

вудином и через 12 месяцев терапии энтекавиром, тенофовиром

необходимо внести изменения в дальнейшую схему лечения. В

частности, телбивудин и ламивудин следует заменить тенофо-

виром (предпочтительнее) или энтекавиром в дозе 1 мг. Что ка-

сается частичного ответа на терапию энтекавиром или тенофо-

виром (наблюдается крайне редко), то в дальнейшем возможно

комбинированное использование этих двух препаратов.

Если на фоне положительной динамики при терапии

нуклеоз(т)идными аналогами отмечается нарастание уровня ви-

ремии, да еще в сочетании с повышением активности АЛТ, в пер-

вую очередь необходимо думать о появлении мутаций и разви-

тии вирусной резистентности. В этих случаях также необходимо

изменить дальнейшую схему лечения. Так, при резистентности

вируса к ламивудину, телбивудину или энтекавиру (случается

крайне редко) к данным препаратам добавляется тенофовир.

Менее предпочтительна замена ламивудина и телбивудина на

энтекавир в дозе 1 мг. В свою очередь, при появлении гипоте-

тической вирусной резистентности к тенофовиру (в доступной

литературе еще не описана), возможно добавление к данному

нуклеотиду любого нуклеозидного аналога – ламивудина, телби-

вудина или энтекавира.

Хронический гепатит D. Основным препаратом является

пегилированный интерферон-альфа (ПИФН α -2а 180 мкг, ПИФН

α -2b 1, 5 мкг/кг массы тела), который назначается 1 раз в неделю

подкожно (внутримышечно) на протяжении 1 года (48 недель).

Лечению подлежат пациенты с наличием активной репликации

ВГD (выявление РНК HDV в крови), повышенным уровнем АЛТ

и морфологическим подтверждением хронического гепатита

(возможно использование эластографии). Мониторинг эффек-

тивности терапии проводится каждые 3 месяца от ее начала

на основании изменения концентраций РНК HDV, ДНК HBV (ис-

пользуется не во всех случаях, поскольку репликация ВГD, как

правило, подавляет репликацию ВГВ) и активности АЛТ. Эффек-

тивным считается лечение, приведшее через 3 месяца терапии

к снижению уровней РНК HDV, ДНК HBV (при исходных показа-

телях ДНК HBV > 2000 МЕ/мл) более чем на 1 log10 от исходно-

го и активности АЛТ, а через 6 месяцев после его окончания к

неопределяемой концентрации РНК HDV, снижению уровня ДНК

HBV менее 2000 МЕ/мл и нормализации показателя АЛТ. Однако

устойчивый ответ при моноинтерферонотерапии наблюдается

не более, чем у четверти пациентов. При отсутствии эффекта

через 3 месяца лечения и уровне ДНК HBV более 2000 МЕ/мл к

интерферону следует добавить один из нуклеоз(т)идных анало-

гов (энтекавир 0, 5 мг, тенофовир 300 мг, телбивудин 600 мг, ла-

мивудин 100 мг). Снижение концентраций РНК HDV и ДНК HBV

более чем на 1 log10 через 3 месяца комбинированной терапии

является показанием для ее продолжения с последующим мони-

торингом каждые 3 месяца. При отсутствии уменьшения уровня

РНК HDV более чем на 1 log10 от исходного через 3 месяца ком-

бинированной терапии, в равной степени как после 3-х месяцев

моноинтерферонотерапии при исходном уровне ДНК HBV менее

2000 МЕ/мл, от дальнейшего введения пегилированного интер-

ферона необходимо воздержаться. Мониторинг безопасности

интерферонотерапии осуществляется так же, как и у пациентов

с ХГВ (см. выше). Следует отметить, что в тех редких случаях,

когда ДНК ВГВ выявляется в крови, а РНК HDV нет, вопрос о при-

менении пегилированного интерферона решается в соответ-

ствии с рекомендациями по его назначению у больных ХГВ (см.

выше). При неэффективности интерферонотерапии или разви-

тии нежелательных явлений, требующих ее отмены, а также при

наличии противопоказаний к данному препарату дальнейшая так-

тика лечения, включая возможное использование нуклеоз(т)идных

аналогов в монорежиме, определяется так же, как у пациентов с

ХГВ (см.выше).

Хронический гепатит С. Лечению подлежат лица с наличием

активной репликации ВГС (выявление РНК HСV в крови), повы-

шенным уровнем АЛТ и морфологическим подтверждением хро-

нического гепатита (возможно использование эластографии).

При нормальной активности АЛТ противовирусная терапия на-

значается на стадии фиброза F2–F4. Перед началом лечения не-

обходимо определить уровень виремии и генотип HCV.

Для лечения ХГС используется комбинированная терапия