Хронический гепатит В

Этиология и патогенез. Вирус ГВ (HBV) содержит ДНК, от-

носится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой

устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных хи-

мических и физических факторов. При комнатной температуре

сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике – 6 мес, в высу-

шенной плазме или в замороженном виде – годами. Инактива-

ция возбудителя гепатита В в 1–2% р-ре хлорамина наступает

лишь через 2 ч, а в 1, 5% р-ре формалина – через 7 суток. При

автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерили-

зации сухим жаром (160 С) – через 2 часа.

HBV имеет диаметр 42–45 нм и состоит из внешней оболочки и

сердцевины (нуклеокапсида). Вирусная оболочка представлена

комплексом протеинов, формирующих поверхностный «австра-

лийский» антиген (HBsAg). Нуклеокапсид возбудителя содержит

сердцевинный (core) антиген (НВсАg), ДНК и ферменты – ДНК-

полимеразу и протеинкиназу, а также Х-протеин. Все антигены

вируса и соответствующие им антитела могут служить индикато-

рами различных стадий инфекционного процесса.

Наружная липопротеиновая оболочка вируса представле-

на HBsAg, который обнаруживается в сыворотке крови спустя

4–6 недель после заражения, еще в инкубационном периоде. У

большинства больных ОГВ он исчезает в периоде реконвалес-

ценции, однако при хронизации инфекционного процесса HBsAg

продолжает определяться на протяжении всего заболевания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей

частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном

периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg.

Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3–4 месяца.

Выявление анти-HBs рассматривают как один из критериев раз-

вития постинфекционного протективного иммунитета и выздо-

ровления после острого или хронического ГВ.

HBcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничива-

ет возможности внедрения этого теста диагностики в практику.

Антитела к сердцевинному антигену (анти-HBc IgM) появляются

при остром либо реактивации хронического ГВ еще до желтухи

или в первые дни разгара (обострения) болезни. Они циркулиру-

ют в крови до 3–5 месяцев. Обнаружение анти-HBc IgM является

для клиницистов наиболее важным подтверждением наличия у

больного острого либо реактивации хронического ГВ. Анти-HBc

IgG у пациентов с ОГВ обычно обнаруживаются практически в те

же сроки, или несколько позже, но сохраняются продолжитель-

ное время, практически на протяжении всей жизни независимо

от исходов.

HBeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с

HBsAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной актив-

ности. Наличие в сыворотке крови HBеAg, ДНК HBV (независи-

мо от стадии HBV-инфекции) являются показателями активной

репродукции (репликации) вируса. Антитела к антигену инфек-

ционности (анти-НВе) начинают появляться при исчезновении

HBeAg. Значительное снижение HBeAg, ДНК HBV и появление

анти-HBе указывают на вероятность доброкачественного тече-

ния патологического процесса. Длительная циркуляция в крови

HBeAg и HBsAg, высокое содержание ДНК HBV свидетельствуют

о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хрониза-

ции заболевания.

Филогенетический анализ с использованием последователь-

ностей целых геномов позволил выделить 8 генотипов HBV – A,

B, C, D, E, F, G и H (наиболее часто встречаются первые четыре

генотипа). Современные данные свидетельствуют о возможном

влиянии генотипа на течение заболевания. Некоторые исследо-

вания показывают, что генотипы С и D ассоциированы с тяжелым

поражением печени и гепатоцеллюлярной карциномой в боль-

шей степени по сравнению с генотипами А и В; а при генотипе В

сероконверсия по НBeAg происходит в более раннем возрасте

по сравнению с генотипом С.

Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий от па-

тогенеза других ВГ. Возбудитель внедряется в организм, как

правило, парентеральным, а также половым, анте-, пери- или

постнатальным и еще реже гемоперкутанным путями, что обе-

спечивает его прямой гематогенный занос в печень. Другим су-

щественным отличием ГВ является механизм поражения гепато-

цитов. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие

на клетки. Цитолиз гепатоцитов осуществляется цитотоксиче-

скими Т-лимфоцитами с момента распознавания ими антигенов

вируса, локализованных в гепатоцитах. При этом адекватному

иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекцион-

ного процесса, соответствует развитие типичного клинически

манифестного острого ГВ циклического течения с полным вы-

здоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссо-

держащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это

препятствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный

процесс приобретает прогредиентное течение с длительным

персистированием вируса и угрозой хронизации.

Поскольку патогенез HBV-инфекции исключительно иммуно-

опосредован, развитие ХГВ, как правило, происходит у людей,

инфицированных перинатально (90%) или в раннем детстве (20–

30%), когда иммунная система еще не совершенна и не может

способствовать элиминации вируса, по сравнению с иммуно-

компетентными лицами, зараженными во взрослом состоянии

(< 1%). В этой связи естественное течение HBV-инфекции разде-

ляется на 4 фазы: иммунотолерантности, иммунореактивности

(иммунного клиренса), иммунного контроля (низкорепликатив-

ная), реактивации.

Начальная иммунотолерантная фаза характеризуется нали-

чием HBeAg, высоким уровнем ДНК HBV (более 106 копий/мл

или 200 000 МЕ/мл), нормальной или незначительно повышен-

ной активностью АлАТ и нормальной или минимальной гистоло-

гической активностью. Большинство азиатских детей с перина-

тально приобретенной HBV-инфекцией находятся в данной фазе

и представляют собой хронический HBeAg-позитивный гепатит

с нормальным уровнем АЛТ. В таком случае продолжительность

иммунотолерантной фазы составляет 10–30 лет (в редких слу-

чаях и более), в отличие от инфицирования взрослых, у которых

она отсутствует либо существует короткое время.

В дальнейшем, в зависимости от возраста пациентов и

длительности инфицирования, иммунотолерантность сни-

жается, а иммунная система начинает атаковать инфициро-

ванные гепатоциты. В этот период для развивающейся им-

муноактивной фазы характерны флюктуация прогрессивно

снижающейся вирусной нагрузки, повышение уроня АЛТ и

некро-воспалительной активности. Данное состояние расце-

нивается как хронический HBeAg-позитивный гепатит. При

этом уровень ДНК HBV выше 105 копий/мл (приблизительно

20 000 МЕ/мл). Важным исходом иммуноактивной фазы в 65–

95% случаев является сероконверсия от HBeAg к анти-НВе,

которая сопровождается снижением вирусной репликации,

биохимической ремиссией и переходом в малоактивное за-

болевание печени, а в ряде случаев и спонтанным выздоров-

лением. Следует отметить, что у небольшой части пациентов

продолжается течение хронического HBeAg-позитивного ге-

патита с высоким риском развития цирроза печени.

Низкорепликативная фаза в большинстве своем соответству-

ет статусу неактивного носительства ВГВ и характеризуется

HBeAg-негативностью и анти-НВе-позитивностью, неопреде-

ляемым или низким уровнем ДНК HBV (менее 104 копий/мл или

2000 МЕ/мл), постоянно нормальной активностью АЛТ и мини-

мальной гистологической активностью (менее 4-х баллов по

шкале Кноделя). Большая часть таких пациентов в течение всей

жизни остается неактивными «носителями». Однако у опреде-

ленного количества больных спонтанно или вследствие имму-

носупрессии развивается реактивация вирусной репликации.

Крайне редко она имеет место у «дикого» штамма возбудите-

ля с обратной реверсией HBeAg-позитивного статуса. Гораздо

чаще наблюдается мутация в pre-core/core регионе с последую-

щим нарушением экспрессии HBeAg и развитием хроническо-

го HBeAg-негативного гепатита. Данный статус определяется

отсутствием HBeAg при наличии анти-НВе, уровнем ДНК HBV

более 104 копий/мл (приблизительно 2000 МЕ/мл), повышенной

активностью АЛТ, некровоспалительными изменениями в пече-

ни. Длительные исследования продемонстрировали развитие

хронического HBeAg-негативного гепатита у 25% пациентов че-

рез 16 лет после HBeAg сероконверсии. Так как прекоровые му-

тации наиболее часто ассоциируются с генотипами В, С и D воз-

будителя, то HBeAg-негативный ХГВ чаще встречается в странах

Азии и Южной Европы.

Следует отметить, что в последнее десятилетие в мире в

структуре ХГВ происходит увеличение доли HBeAg-негативного

хронического гепатита на фоне снижения HBeAg-позитивного.

Это объясняется уменьшением заражения ВГВ детей благодаря

противоэпидемическим мероприятиям, включая повсеместную

вакцинопрофилактику. В этой связи снижается количество па-

циентов с HBeAg, поскольку последний преобладает среди мо-

лодых лиц. Соответственно, возрастает прослойка более стар-

ших по возрасту больных, инфицированных ранее, у которых уже

произошла HBeAg сероконверсия и развился HBeAg-негативный

хронический гепатит.

У некоторых пациентов с серологическим профилем HBV-

пастинфекции (наличие анти-HBs, анти-НВс IgG, анти-НВе при

отсутствии HBsAg, анти-НВс IgM, HBeAg) в течение продолжи-

тельного времени в крови может определяться ДНК HBV в низ-

кой концентрации (менее 103 копий/мл или 200 МЕ/мл). В таких

случаях при обнаружении ДНК в ткани печени говорят о скрытой

HBV-инфекции. Рассматривая патогенез HBV-инфекции, дан-

ное состояние свидетельствует о доброкачественном течении

инфекционного процесса. Однако до конца остаются неясными

отдаленные исходы скрытой HBV-инфекции, поскольку имеются

случаи ее реактивации, особенно на фоне иммуносупрессии.

Клиника. Хроническая HBV-инфекция большей частью име-

ет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз

нередко первично устанавливают на основании результатов

лабораторных исследований (повышение АЛТ, маркеры HBV) и

биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «ви-

русоносительство» является сугубо условным наименованием

(для выявления больных, не нуждающихся в противовирусной

терапии) и соответствует скрыто протекающему, как правило,

доброкачественному ХГ. Комплексное, углубленное обследова-

ние бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включающее

биопсию печени, показывает, что большинство «вирусоносите-

лей» являются больными латентным хроническим ГВ, причем не-

редко с наличием слабой репликации. Интересно отметить, что

только тогда, когда больного извещают о диагнозе, он начинает

предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлени-

ях болезни. При этом очень часто больные подчеркивают от-

сутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-

нибудь очерченного начала заболевания. Это вполне объяснимо

с учетом развития хронизации преимущественно после легко

протекающих желтушных или чаще безжелтушных, субклиниче-

ских и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значитель-

ной части остающихся нераспознанными.

Клинические проявления хронического ГВ во многом зависят

от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV

свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низкая ре-

пликационная активность, мутантные штаммы) – выявление в

крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение для суж-

дения о репликации вируса имеют высокий уровень концентра-

ции HBsAg и/или наличие анти-HBc IgM. При отсутствии марке-

ров репликации и обнаружении HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе

говорят о носительстве ВГВ.

Носительство ВГВ, как правило, имеет доброкачественное

течение. Оно протекает бессимптомно при нормальных биохи-

мических показателях крови и диагностируется на основании

идентификации специфических вирусных маркеров (HBsAg,

анти-HBc IgG, анти-НВе, ДНК HBV менее 10000 копий/мл или

2000 МЕ/мл), соответствующих данному варианту, и морфо-

логических изменений, которые в большинстве случаев ха-

рактеризуются дистрофическими процессами паренхимы, не-

значительными проявлениями вирусной инфекции (отдельные

внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лим-

фоциты в портальных трактах) и отсутствием фиброза. Прибли-

зительно у четверти больных отмечаются гистологические при-

знаки гепатита с минимальной активностью патологического

процесса в печени (ИГА Knodell < 4) с сохранением целостности

внутренней пограничной пластинки и слабо выраженный пери-

портальный фиброз.

Хронический HBeAg-позитивный/негативный ГВ у пода-

вляющего числа больных протекает без желтухи. Все другие

субъективные и объективные проявления болезни не столь ма-

нифестны и могут в течение длительного времени не привлекать

к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам

больных на быструю утомляемость, ухудшение общего само-

чувствия, слабость, головную боль, снижение толерантности к

обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утрен-

ние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует

ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с

эмоциональной неустойчивостью. Появление и прогрессирова-

ние этих симптомов соответствует постепенному развитию пе-

ченочной интоксикации. С относительно меньшим постоянством

присоединяются диспепсические расстройства. Они характе-

ризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи,

ощущением горечи во рту, появлением подташнивания, чувства

тяжести в эпигастральной области. Иногда возникают повторя-

ющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого

подреберья. Преимущественно субъективные проявления бо-

лезни нередко сочетаются с непостоянным субфебрилитетом,

потемнением мочи. Гепатомегалия является наиболее постоян-

ным, часто единственным объективным клиническим признаком

патологических изменений в печени. При более плотной конси-

стенции, в отличие от острого гепатита, степень ее увеличения

большей частью незначительная. Реже, чем при остром ГВ, ге-

патомегалия сочетается со спленомегалией.

Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдают-

ся редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по

типу ХГ-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения,

которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом.

Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, огра-

ниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникно-

вения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носо-

выми кровотечениями, положительными симптомами «щипка»,

«жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не

часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом

ХГВ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях – с ксан-

телазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (теле-

ангэктазии – сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и

внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный

акродерматит, синдром Шегрена, кожный васкулит, узелковый

периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломеруло-

нефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т.д.).

Неспецифические биохимические тесты, принятые для оцен-

ки функционального состояния печени, свидетельствуют об уме-

ренном повышении АЛТ, снижении протромбинового индекса,

диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом

выраженность цитолитического синдрома достоверно коррели-

рует с активностью вирусной репликации (уровень ДНК HBV бо-

лее 10000 копий/мл или 2000 МЕ/мл).

Важными критериями оценки течения ХГ являются характе-

ристика и частота обострений, которые могут быть обусловле-

ны интеркуррентными заболеваниями, употреблением алкого-

ля, погрешностями в диете, а в некоторых случаях отсутствием

видимых причин. Наиболее частым признаком обострения слу-

жит повышение АЛТ («биохимическое обострение» при отсут-

ствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и

субклиническими обострениями, в литературе описаны выра-

женные с реактивацией инфекционного процесса и даже раз-

витием фульминантной печеночной недостаточности. В целом,

по своей характеристике хронический репликативный ГВ чаще

всего соответствует ХГ с медленно прогрессирующим течением

(непрерывно рецидивирующим или с чередованием клинико-

биохимических обострений и ремиссий). ХГ с быстро прогрес-

сирующим течением, подобный аутоиммунному гепатиту, при

HBV-инфекции встречается крайне редко.

Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогене-

за хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характери-

зуется формированием паренхиматозных узелков, окруженных

фиброзными септами. Это приводит к нарушению печеночной

архитектоники и сосудистой системы печени с образовани-

ем ложных долек и внутрипеченочных анастомозов. Одним из

основных неблагоприятных факторов развития цирроза у боль-

ных хроническими ВГ является злоупотребление алкоголем.

Выделяют два варианта HBV-цирроза: ранний, развивающий-

ся в течение первого года после острого ГВ, как правило, тяже-

лого течения; и поздний (наиболее частый), развивающийся по-

сле длительного латентного периода. Независимо от варианта

развития течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогресси-

рующим и медленно прогрессирующим с периодами длитель-

ной ремиссии. Часто в начальной стадии компенсированного

цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тя-

жести в верхней половине живота, похудание, астенизация, сни-

жение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение

печени с ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако

у 20% больных в начальной стадии цирроз протекает латентно и

его обнаруживают, как правило, случайно во время профилакти-

ческого осмотра или обследования по поводу другого заболева-

ния, причем только морфологически.

По мере прогрессирования процесса нарастает выражен-

ность астенического и диспепсического синдромов, отмечаются

длительный субфебрилитет, повторные носовые кровотечения,

кровоточивость десен, полиартралгия, снижение либидо, рас-

стройства менструального цикла, сухость кожи с землистым

оттенком, сосудистые «звездочки», пальмарная эритема, вы-

падение волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде

«барабанных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой

декомпенсированной стадии цирроза обнаруживают прогрес-

сирующую интоксикацию, «фигуру паука» (большой живот при

худых руках и ногах), выраженные проявления геморрагическо-

го синдрома, желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых ор-

ганов, признаки отечно-асцитического синдрома (пастозность

и отечность голеней, асцит) и портальной гипертензии (расши-

ренные вены на передней стенке живота, пищевода, желудка,

кишечника), гиперспленизм.

Из лабораторных данных характерны резко выраженная дис-

протеинемия (гипоальбуминемия, гипергамма-глобулинемия),

гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение ти-

моловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобу-

линов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня

общего холестерина.

Переход в терминальную стадию знаменуется усилением

печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертен-

зии, печеночной энцефалопатии, развитием асцита, геморраги-

ческого и гепаторенального синдромов, присоединением бакте-

риальной инфекции.

Длительная интеграция ДНК-вируса в геноме гепатоцитов

приводит к запуску канцерогенеза и злокачественной трансфор-

мации клеток печени. К факторам риска развития гепатоцеллю-

лярной карциномы (ГЦК) относятся: мужской пол, наличие в се-

мейном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени,

коинфекция вирусом гепатита С. Однако, несмотря на то, что

ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени

(в течение 5 лет после установления цирроза гепатокарцинома

формируется у 9% больных), в 30–50% случаев она развивается

на фоне хронической HBV-инфекции при отсутствии цирроза.