Препараты сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины появились в медицине в 1950 гг и являются самыми старыми глюкозопонижающими средствами для приема внутрь. Ранние препараты сульфонилмочевины «первого поколения» включают толбутамид, карбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид. Они в значительной мере замещены более эффективными препаратами сульфонилмочевины «второго поколения», такими как глипизид, глубирид (глибенкламид), гликазид и глимепирид. Они действуют непосредственно на β -клетки, индуцируя секрецию инсулина; это происходит за счет связывания с рецептором сульфонилмочевины на цитозольной поверхности, что вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов с последующей деполяризацией плазматической мембраны, открытием кальциевых каналов и экзоцитозом инсулина (Bailey and Krentz, 2010). Препараты сульфонилмочевины оказывают свой эффект только при достаточном сохранении функционального резерва β -клеток и обычно становятся неэффективны по мере снижения функции β -клеток при прогрессировании диабета. Они противопоказаны индивидам с абсолютной недостаточностью инсулина. Сульфонилмочевина может стимулировать высвобождение инсулина даже при низкой концентрации глюкозы в крови (< 90 мг/дл, 5 ммоль/л), что делает гипогликемию наиболее серьезным побочным явлением. Еще один отрицательный эффект терапии сульфонилмочевиной – увеличение веса.

ТАБЛИЦА 7-5. КЛАССЫ ГЛЮКОЗОПОНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ И ИНЪЕКЦИОННЫХ НЕИНСУЛИНОВЫХ СРЕДСТВ, А ТАКЖЕ ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

ДПП-4, дипептидилпептидаза-4; ГПП-1, глюкагоноподобный пептид-1.

Глипизид – препарат этого класса, чаще всего применяющийся для кошек и наиболее изученный (Nelson et al 1993; Feldman et al, 1997). Клинических параметров, которые помогли бы клиницисту выявить кошек с хорошим ответом на терапию глипизидом, нет, следовательно, выбор пациентов основывается на оценке тяжести заболевания. Глипизид следует применять только для кошек в хорошем общем состоянии, без кетоза, с легкими или умеренными симптомами диабета и при возможности тесного наблюдения. Начальная доза глипизида – 2, 5 мг на кошку дважды в сутки вместе с кормом. Через 2 недели, если гипергликемия сохраняется и нет нежелательных явлений, дозу увеличивают до 5 мг на кошку дважды в сутки. Повторное обследование назначают через 1-2 недели и регулярно повторяют его в последующем. Терапию продолжают до тех пор, пока она обеспечивает хороший контроль гликемии, т. е. разрешение клинических симптомов, стабильную массу тела и концентрацию глюкозы в крови от 180-270 мг/дл (10-15 ммоль/л) до 80-140 мг/дл (4, 5-7, 8 ммоль/л). В случае нормо- или гипогликемии дозу следует уменьшить или отменить препарат и обследовать кошку повторно через несколько дней. Если гипергликемия появляется снова, следует возобновить лечение глипизидом в меньшей дозе. Если клинические признаки и гипергликемия не контролируются или усиливаются через несколько недель лечения, либо развивается кетоацидоз, лечение глипизидом следует прекратить. Не следует повышать дозу глипизида более 5 мг на кошку дважды в сутки. Нежелательные явления (иные, чем гипогликемия) развиваются примерно у 15% кошек и включают потерю аппетита, рвоту, повышение активности ферментов печени и повышение концентрации билирубина с желтушностью. Рекомендации по лечению этих нежелательных явлений см. в рамке 7-4.

Следует помнить, что глипизид эффективен лишь примерно в 30% случаев. В некоторых из них глипизид теряет эффективность через несколько недель или месяцев; в других удается поддерживать хороший контроль гликемии длительно (годами). Глипизид может отрицательно влиять на островки и ускорить гибель β -клеток. В экспериментальных условиях у кошек, получавших глипизид, обнаружено усиленное отложение амилоида по сравнению с кошками, получавшими инсулин; вероятнее всего, это обусловлено стимулирующим действием глипизида на секрецию инсулина и амилина (Hoenig et al, 2000b). Эти данные сравнимы с результатами исследований на культурах клеток человека, в которых препараты сульфонилмочевины также усиливали апоптоз β -клеток (Maedler et al, 2005). В одном исследовании оценивалась эффективность трансдермального введения глипизида; к сожалению, всасывание оказалось низким и непостоянным (Bennet et al, 2005).

Опыт применения других препаратов сульфонилмочевины для лечения диабета у кошек очень мал или отсутствует. Глибурид (глибенкламид) действует дольше, чем глипизид, и, возможно, подойдет некоторым кошкам при введении раз в сутки. Начальная доза 0, 625 мг на кошку дважды в сутки, которую при отсутствии эффекта можно увеличить до 1, 25 мг на кошку дважды в сутки. Рекомендации и нежелательные явления сходны с описанными для глипизида. Глипепирид – самый новый препарат сульфонилмочевины, вводящийся людям раз в сутки. До настоящего времени он испытывался только на здоровых кошках, у которых вызывал значительное снижение концентрации глюкозы (Mori et al, 2009b).

Так как препараты сульфониломчевины (такие как глипизид) не имеют каких-либо медицинских преимуществ перед инсулином, мы используем их только в случаях, когда владельцы не могут или не хотят делать инъекции инсулина. Однако в последующие недели доверие и желание владельцев часто увеличивается, поэтому в конечном итоге удается перевести кошку на инсулин.