У больных хронической обструктивной болезнью легких

Мы изучали как фагоцитарную активность нейтрофилов, так и новую функциональную активность этих клеток, выявленную нами в 1999 году и названную липидвысвобождающей способностью лейкоцитов (ЛВСЛ) [97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 161, 163, 164, 166]. Методика изучения ЛВСЛ заключалась в следующем. Из венозной крови больного в стерильных условиях выделяли лейкоцитарную взвесь, используя метод отстаивания в центрифужных пробирках смеси венозной крови и раствора полиглюкина в соотношении 5: 3. Суспензию лейкоцитов тщательно отмывали от полиглюкина путем ресуспендирования в физиологическом растворе хлорида натрия 1 раз с последующим центрифугированием для осаждения клеток, 2-й раз отмывку производили в питательной среде Игла. После отмывания лейкоциты ресуспендировали в питательной среде. Производили количественный подсчет выделенных клеток и готовили взвесь, содержащую 50 000 лейкоцитов в 1 мкл среды. Соотношение лейкоцитов в выделенной суспензии приближалось к таковому в цельной крови, т.е. значительно преобладали нейтрофилы (60-80 %). После строгого количественного учета 400 мкл суспензии лейкоцитов культивировали при 37° С в течение 3 суток в неполной питательной среде в пенициллиновых флаконах. Питательная среда была неполноценной по содержанию L-глутамина и холестерина (не добавлялась эмбриональная телячья сыворотка). Через 3 суток мы определяли в культуральной среде концентрацию холестерина холестериноксидазным методом с помощью коммерческого набора фирмы Human.

ЛВСЛ представляет собой тест для косьвенной оценки синтетической активности нейтрофилов в отношении некоторых белков, обладающих способностью связывать холестерин с образованием белково-липидных комплексов [17, 18, 94, 100, 102, 104, 105, 106, 130]. Эта точка зрения была подтверждена нами первоначально методом кристаллоскопической диагностики надосадочной жидкости 3-х суточной культуры лейкоцитов. В дальнейшем нам удалось определить концентрации липопротеида (а) и СРП в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов в группах больных ИБС, ревматоидным артритом и ишемическим инсультом. При этом в группе больных ишемическим инсультом концентрация ЛП (а) в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов коррелировала с величиной ЛВСЛ. В культурах больных ревматоидным артритом концентрация СРП была более чем в 7 раз выше, чем в культурах больных ИБС. Предполагается, что нейтрофилы больных различными нозологическими формами могут преимущественно синтезировать те или иные белки, обладающие способностью связывать холестерин. Мы также определили, что культивируемые в условиях окислительного и метаболического стресса нейтрофилы характеризуются увеличением ферментативной активности в течение 1-х суток, но в дальнейшем многие из них разрушаются, высвобождая белково-липидные комплексы в культуральную среду. Вместе с тем, величина ЛВСЛ была взаимосвязана с количеством выживших нейтрофилов, что заставляет предполагать защитно-приспособительный характер этой функции нейтрофилов, стимулированной условиями окислительного и метаболического стресса. ЛВСЛ регулируется цитокинами. Так ИЛ-2 стимулирует увеличение ЛВСЛ. ИЛ-1β стимулирует увеличение ЛВСЛ у больных ИБС, но не у больных БА или ревматоидным артритом. У некоторых больных бактериальные антигены, в частности гонококковый антиген, могут многократно увеличивать ЛВСЛ, предположительно опосредовано с участием сенсибилизированных лимфоцитов и высвобождением цитокинов.

Фагоцитарную активность нейтрофилов мы исследовали традиционными методами с использованием формалинизированных эритроцитов барана в качестве объектов фагоцитоза. Определяли процент фагоцитирующих клеток (Ф%), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ), а также индекс активности фагоцитов по методу В.Н. Каплина и соавт. (1993 г.).

Обследование различных контингентов больных в наших собственных наблюдениях, диссертационных работах В.В. Дубровиной, А.В. Федоровой, выполненных в нашей клинике, показали, что и в группе больных ХОБЛ и в группе больных БА отмечается тенденция к увеличению показателей фагоцитарной активности нейтрофилов параллельно увеличению тяжести течения заболевания. При этом в случаях легкого течения можно выявить депрессию фагоцитарной активности, у большинства больных средней тяжести течения болезни выявляется активация фагоцитоза, при тяжелом течении заболевания изменения могут быть индивидуально изменены как в сторону увеличения, так и в сторону снижения показателей [49, 99, 102, 168].

ЛВСЛ изменяется у больных ХОБЛ и БА противоположным образом. Для ХОБЛ характерным является значительное увеличение показателя с тенденцией к большему увеличению при тяжелом течении. У больных БА чаще выявляется снижение или нормальная величина ЛВСЛ, с явной тенденцией к снижению показателя при тяжелом течении заболевания. Определение операционных характеристик применения теста определения ЛВСЛ для дифференциальной диагностики этих двух заболеваний, в сравнении с тестом на обратимость бронхиальной обструкции под влиянием ингаляции сальбутамола, было выполнено в диссертационном исследовании В.В. Дубровиной. При точке разделения по концентрации общего холестерина в тесте определения ЛВСЛ – 0, 15 ммоль/л, чувствительность теста (Se) составила 75 %, специфичность (Sp) – 77, 3 % [49, 102].

Если принять во внимание возможность стимуляции ЛВСЛ под влиянием бактериальных антигенов, то можно предположить, что ЛВСЛ служит важным механизмом палеоиммунитета – древнего иммунитета, смысл которого заключается в попытке замуровать (изолировать) чужеродные вещества и сохранить постоянство внутренней среды организма человека. Однако у больных ХОБЛ эта функция явно гипертрофирована, что может служить еще одним механизмом формирования диффузного пневмосклероза и дыхательной недостаточности, а также атерогенеза [97, 98, 106].

Лечение ЛС у больных ХОБЛ часто включает применение вазодилятаторов, мочегонных препаратов. Сердечные гликозиды используются редко. Несмотря на оптимизм отдельных ученых в отношении безопасности применения небиволола у больных ХОБЛ, незыблемым принципом лечения больных бронхообструктивными заболеваниями остается утверждение о противопоказаниях к β -адреноблокаторам [140, 229, 261].

Наибольшей популярностью пользуются блокаторы медленных кальциевых каналов, но известно, что они не улучшают диастолическую функцию правого и левого желудочков, противопоказаны при нарушении сократительной активности миокарда [14, 80, 137, 140, 286]. Наиболее популярными являются длительнодействующие препараты дигидропиридинового ряда амлодипин и фелодипин. Эти препараты снижают АД, общее периферическое сопротивление сосудов (артериол, в меньшей степени венул), увеличивают сердечный индекс и ЧСС. Блокаторы медленных кальциевых каналов снижают давление в легочной артерии [247], расслабляют гладкие мышцы бронхиального дерева, уменьшают высвобождение биологически активных веществ тучными и другими клетками [261].

На течение заболеваний легких значительное влияние могут оказывать мочегонные средства, особенно петлевые диуретики, так как дегидратация больного вызывает нарушение реологических свойств бронхиального секрета, и усугубляет дыхательную недостаточность. Существует опасение развития нежелательных эффектов при назначении ингибиторов АПФ. У некоторых больных вызывают кашель, увеличивают тяжесть течения бронхо-легочного заболевания [261]. Но некоторые препараты этой фармакологической группы эффективно снижают давление в малом круге кровообращения у больных ХОБЛ и способствуют восстановлению функции эндотелиоцитов (моноприл, спираприл, лизиноприл, квинаприл) [50, 57, 64, 137, 148].

Нитраты могут нарушать проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. В последние годы этот класс препаратов практически не рекомендуется для лечения больных с ЛС [33].

Перспективы лечения связывают с новыми селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (АТ₁-рецепторов) [140, 261]. Кандесартан (атаканд) заслуживает максимального внимания потому, что получены результаты проспективных исследований, доказавших его эффективность в плане профилактики и лечения сердечной недостаточности [73, 115, 148]. Но в настоящее время нет исследований, доказавших, что применение препаратов этого класса продляет жизнь и улучшает качество жизни больным ХОБЛ. Эти же замечания правомочны в отношении таких новых классов препаратов, как препараты простациклина (эпопростенол, беропрост, айлопрост), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил) и антагонисты рецепторов к эндотелину-1 (бозентан), которые являются новыми эффективными средствами борьбы с легочной гипертензией [19, 247, 286, 330]. Как справедливо заметил M. Hoeper [281], без описательных и неконтролируемых исследований врачи не знали бы ничего об эффективности длительного применения блокаторов кальциевых каналов, комплексного лечения этих больных и эффективности новых лекарственных препаратов при отдельных формах легочной гипертензии, но необходимо стремиться к тому, чтобы были получены презультаты контролируемых исследований, выполненных в различных крупных медицинских центрах.

Как правильно лечить сердечно-сосудистую патологию при заболеваниях системы дыхания? Незыблемыми остаются рекомендации о необходимости более интенсивного лечения основного заболевания органов дыхания, вызвавшего легочно-сердечную недостаточность [85, 137]. Необходимо настороженно относится к опубликованным данным о возможности развития инфаркта миокарда у больных ХОБЛ под влиянием короткодействующих β 2-агонистов [374]. Однако рациональная терапия ХОБЛ снижает риск поражения сердечно-сосудистой системы [375].

Новые данные о воспалительном патогенезе патологии сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания подсказывают правильное направление лечебной тактики. В настоящее время существуют и успешно применяются в лечении ХОБЛ ряд противовоспалительных препаратов. Возможно, идеальное противовоспалительное средство для лечения ХОБЛ еще не создано, но необходимо тщательно проанализировать эффективность и риск побочного действия существующих препаратов. Например, доказано, что длительный прием системных ГК не улучшает течение ХОБЛ, но сопровождается развитием известных осложнений. В лечении обострений заболевания эти препараты рекомендуются короткими курсами [267, 393].

В исследовании В.В. Дубровиной (2006) выполнен анализ влияния короткого курса (14 дней) системных ГК в дозах около 20 мг преднизолона в сутки перорально при обострении ХОБЛ [49, 102]. Больные имели среднюю тяжесть и тяжелое течение заболевания, но без признаков выраженной сердечно-сосудистой недостаточности. Изучалась динамика клинических проявлений заболевания, показателей спирографии, параметры иммунного статуса, ЛВСЛ. Дизайн исследования был неослепленным, контролируемым и параллельным. Группа контроля получала аналогичную бронхолитическую и кислородотерапию без применения системных ГК. Продемонстрирован положительный эффект в отношении клинических и функциональных критериев тяжести состояния больных, достоверное небольшое увеличение ОФВ₁ и скоростных показателей выдоха. Установлено достоверное снижение ЛВСЛ и восстановление измененных параметров системы иммунитета – снижение индекса аллергического воспаления, который характеризует явления дезадаптации системы иммунитета [99, 160].

У больных контрольной группы произошло достоверное улучшение отдельных клинических характеристик – уменьшение количества эпизодов приступообразной одышки, улучшение ночного сна, улучшение отхождения мокроты, а также отдельных показателей функции внешнего дыхания – ОФВ₁, средней объемной скорости выдоха, минутной вентиляции легких. Изменений показателей иммунного статуса, ЛВСЛ в контрольной группе не наблюдалось. Индивидуальные изменения клинических признаков заболевания носили менее выраженных характер.

Можно предполагать, что ингаляционные ГК могут быть также эффективны у больных ХОБЛ. Но это требует доказательства и дополнительных исследований. Во-первых ингаляционные ГК действуют преимущественно в стенке бронхов, не влияют на циркулирующие в крови клетки-участницы воспаления, не оказывают влияния на системные механизмы воспаления [238]. Во-вторых, у больных ХОБЛ всегда предполагается микробная колонизация дыхательных путей. Микрофлора может активироваться под влиянием иммуносупрессивной терапии, что косьвенно подтверждает увеличение количества пневмоний у больных ХОБЛ, длительно получавших фликсотид и его комбинацию с сальметеролом [195]. В третьих, больные ХОБЛ часто обращаются за медицинской помощью только при критической бронхиальной обструкции, когда проникновение ингаляционных препаратов, назначаемых в форме дозированных порошковых или аэрозольных ингаляторов, резко ограничено. Тем не менее, некоторые положительные результаты применения пульмикорта через небулайзер и комбинированных препаратов ингаляционных ГК и пролонгированных β 2-агонистов (Симбикорт) заставляют думать, что большинство противоречий разрешимо, но вопрос о роли инфекции в развитии заболевания нужно решать всегда индивидуально [226, 377].

Ингаляционные ГК часто не мешают успешному лечению инфекционного процесса и даже необходимы у больных бронообструктивными заболеваниями. Наш опыт диагностики таких возбудителей, как Chlamidophila pneumoniae и Mycoplazma pneumoniae методом определения антител в сыворотке крови классов IgG и IgA указывает, что роль этих возбудителей может быть установлена более чем в 40 % случаев бронхообструктивных заболеваний. В исследованиях других авторов приводятся и более высокий процент ассоциированного течения ХОБЛ и хламидийной инфекции дыхательных путей. Например, в статье А.И. Шмелева указано, что такое сочетание возможно в 64 % случаев. В наших наблюдениях у больных ХОБЛ несколько чаще выявляется инфекция Chlamidophilla pneumoniae, а у больных БА – Mycoplazma pneumoniae. Такое же соотношение распространенности данных инфекционных процессов при ХОБЛ установлено другими учеными, но с меньшей частотой: 34 % - Chlamidophilla pneumoniae и 14 % - Mycoplazma pneumoniae [393].

В лечении инфекций дыхательных путей Chlamidophilla et Mycoplazma pneumoniae мы всегда использовали комбинированную терапию макролидами, имунофаном, неовиром на фоне применения ингаляционных ГК и пролонгированных β 2-агонистов, в том числе на фоне лечения комбинированным препаратом Симбикорт. Лечение 18 случаев такой сочетанной бронхо-легочной патологии было эффективно у всех больных. Это сопровождалось не только нормализацией титров антител, но, главное, значительным уменьшением проявлений заболевания, достоверным увеличением показателей функции внешнего дыхания, в том числе нормализацией показателей у 12 человек при наблюдении до 1 года, постепенной отменой базисной терапии у 10 больных через 6-12 месяцев.

Изучается целесообразность применения современных кардиотропных препаратов в лечении больных ХОБЛ. Многие плейотропные эффекты селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II и статинов заставляют внимательно относиться к ним у больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертонией, хроническим ЛС, легочно-сердечной недостаточностью и атеросклерозом [40, 73, 85, 115, 191]. Эффективность комбинированной терапии бронхолитиками (беродуал через небулайзер с переводом на дозированный индивидуальный аэрозольный ингалятор) и селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки) изучалась нами в простом неослепленном контролируемом рандомизированном исследовании в сравнении с комбинированной терапией бронхолитиками и ингибиторами АПФ. Было обследовано 28 больных ХОБЛ в пожилом возрасте (60-80 лет). Через 3-6 месяцев в основной группе были установлены более выраженная положительная динамика физической активности, восстановления ночного сна, самочувствия больных, достоверное улучшение показателей, характеризующих бронхиальную обструкцию, улучшение структурно-функциональных параметров Эхо-КГ, достоверное снижение ЛВСЛ, предупреждение повторных обострений ХОБЛ. В контрольной группе количество обострений заболеваний существенно не изменилось, улучшение физической активности и функции внешнего дыхания было кратковременным (до 3-х месяцев), средняя величина ЛВСЛ не изменилась.

Обсуждение проблемы атеросклероза у больных ХОБЛ невозможно без упоминания об эффективности и безопасности применения статинов. Эти препараты доказали свою значимость в лечении больных ИБС, цереброваскулярной болезнью, атеросклероза магистральных сосудов [4, 45, 191]. Результаты нашего исследования особенностей течения ХОБЛ у больных с атеросклеротическими стенозами артерий нижних конечностей, оперированных в отделении сосудистой хирургии, показали, что включение в терапию симвастатина 20-40 мг в сутки (симвогексал) или розувастатина (крестор) 10 мг в сутки вызывало снижение ЛВСЛ, сопровождалось увеличением сроков проходимости артериальных стволов, увеличивало физическую активность, уменьшало ощущение одышки, снижало потребность в бронхолитиках. Результаты этого исследования показали безопасность применения статинов у больных ХОБЛ. Положительный эффект объясняется не только гиполипидемической, но и противовоспалительной активностью статинов. Так, известно, что розувастатин (крестор) проявляет также умеренно выраженный гипотензивный эффект у больных АГ [118].

Учитывая зависимость величины ЛВСЛ от жизнеспособности нейтрофилов, выявленную в наших исследованиях in vitro, следует признать возможность применения препаратов, стимулирующих апоптоз нейтрофилов в лечении больных с поражением сердечно-сосудистой системы. Результаты наших исследований совпадают с данными других авторов и позволяют сделать заключение о целесообразности дополнительного назначения селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки), статинов (крестор) и триметазидина больным ХОБЛ, имеющим признаки поражения сердечно-сосудистой системы [40, 43, 114, 115].

Статистические данные показывают, что среди всех сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ чаще выявляются признаки хронического ЛС (около 77, 3 %) [49]. Начальные проявления данной патологии лучше удается регистрировать с помощью Эхо-КГ [20, 46, 86, 87, 138, 151, 192]. Существующая классификация этого состояния предусматривает только выделение стадий компенсации и декомпенсации с учетом проявления сердечно-сосудистой недостаточности. Иногда в практическом здравоохранении появляется термин «субкомпенсация», который не имеет четких критериев. Вместе с тем, нужно учитывать, что первыми проявлениями хронического ЛС являются компенсаторные реакции в виде гипертрофии правого, а в случае формирования артериальной гипертензии и левого желудочка. Нарушения центральной гемодинамики на этом этапе клинически не проявляются. Однако обращение больного ХОБЛ к врачу не соответствует степени снижения показателей функции внешнего дыхания, но чаще соответствует первым проявлениям диастолической дисфункции левого желудочка. По крайней мере, все больные, обратившиеся к врачу, у которых был поставлен диагноз ХОБЛ, уже имели Эхо-КГ признаки дисфункции левого желудочка.

Это ставит вопрос о раннем назначении противовоспалительной терапии и кардиотропных препаратов. Предпочтение следует отдать селективным блокаторам рецепторов к ангиотензину II (атаканд 4 мг в сутки) как препаратам с противовоспалительным действием, функцией периферических вазодилататоров смешанного типа, способным при длительном применении восстанавливать структуру и сократительную активность миокарда. При выявлении ИБС, нарушений ритма сердца, атеросклероза сонных, бедренных артерий и других регионов, показано назначение статинов. Антагонисты кальция могут быть вариантом терапии в начальных стадиях развития хронического ЛС при нормальных величинах фракции выброса левого желудочка [14, 91, 148, 180, 261]. Но их профилактическое действие и противовоспалительные эффекты менее выражены, чем у современных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Потенциальное снижение инотропной функции сердца требует их замены на селективные блокаторы рецепторов к ангиотензину II (атаканд 4 мг в сутки) при наличии признаков декомпенсации и снижениие фракции выброса левого желудочка (сочетании диастолической и систолической сердечной недостаточности) [148].

Нифедипин потенциально может провоцировать нарушения ритма сердца, противопоказан при тахикардии, обычно выявляемой у больных в III и IV стадиях ХОБЛ. Мочегонные средства показаны при наличии отеков или анасарки короткими курсами или длительно для усиления гипотензивного эффекта в сочетании с другими препаратами [261].

По нашим наблюдениям артериальная гипертония чаще соответствует начальным проявлениям хронического ЛС, проявлениям дыхательной недостаточности преимущественно за счет гиперкапнии, возникает под влиянием механизмов системной воспалительной реакции, вызывающей дисфункцию эндотелия сосудов, и выявляется у больных легким, средней тяжести и тяжелым течением ХОБЛ. Причинами ее являются воспалительные механизмы и дыхательная недостаточность. Дальнейшее прогрессирование заболевания (IV стадия – крайней степени тяжести), декомпенсация хронического ЛС тяжелая гипоксемия и гипоксия сопровождаются снижением артериального давления вплоть до гипотензивных состояний. Перспективным является дальнейшее накопление опыта применения различных режимов неинвазивной вентиляции легких, оказывающих положительное влияние как на проявления дыхательной, так и сердечной недостаточности. В частности известно, что метод CPAP-терапии уменьшает поражение сердечно-сосудистой системы у больных обструктивным апноэ сна [237].

Важным замечанием к проблеме лечения хронического ЛС является указание на необходимость внедрения в клиническую практику методов мониторинга легочной гипертензии под влиянием проводимой терапии [46]. Известно, что легочная гипертензия оказывает негативное влияние на исходы сочетанного течения ИБС и ХОБЛ [119]. Определение степени повышения давления в системе малого круга кровообращения позволит уточнить дозы применяемых препаратов, оценить эффективность той или иной программы лечения у конкретного больного и улучшит результаты медицинской помощи больным легочно-сердечной недостаточностью. Среди перспективных методов контроля необходимо назвать эхокардиографическое исследование, контрастную мультиспиральную компьютерную томографию [67], магнитно-резонансную томографию и, возможно, реографический метод, учитывая прогресс, достигнутый в последние годы благодаря развитию вычислительной техники и электроники [8, 20]. В частности необходимо признать целесообразность проведения острого лекарственного теста с оценкой динамики растяжимости легочной артерии, контролируемой методом магнитно-резонансной томографии [295]. Высокоэффективным методом контроля течения заболевания, вызывающего легочную гипертензию считают динамическое наблюдение за величиной сывороточного N-терминального натрийуретического пептида. Нормальная концентрация в сыворотке крови этого показателя составляет около 46 ± 24 пг/мл. У больных легочной гипертензией с неблагоприятным прогнозом величина этого параметра повышается до 1400 пг/мл [254, 338].

Сочетанное поражение бронхо-легочного аппарата и сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ послужили основанием предложить тест 6-минутной ходьбы для оценки функционального статуса больного и прогноза течения заболевания. Данный тест был впервые рекомендован в 1976 году. Суть его заключается в оценке длины дистанции, которую может пройти пациент в максимально быстром темпе в течение 6 минут. В настоящее время доказано, что этот показатель имеет высокую степень соответствия тесту субмаксимальной физической нагрузки и тяжести течения ХОБЛ [228].

Перспективы оптимизации медицинской помощи больным ХОБЛ связаны также с необходимостью оценки тактики ведения больных, подвергнутых различным методам реваскуляризации коронарных, каротидных артерий, и сосудов нижних конечностей. Улучшение качества жизни таких пациентов зависит от примененного метода реваскуляризации, использованного пластического материала для реконструкции сосудистого русла, течения процессов формирования неоинтимы в области анастомозов и на протяжении установленного сосудистого протеза, уровня сосудистого покажения и комплексной терапии [1, 21, 29, 61, 84, 89, ]. Эффективность реваскуляризации зависит от проводимой после нее терапии, направленной на восстановление структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, предупреждение тромбообразования. С этой целью назначаются аспирин, тиенопиридины, антикоагулянты, препараты простагландина E₁ и другие средства [34, 134, 273, 292, 294, 344, 379, 381]. Эффективность подобной терапии у больных ХОБЛ нуждается в тщательном изучении. Это обусловлено тем, что пульмонологи опасаются назначать аспирин больным БА, помня о возможности непереносимости салицилатов у части этих пациентов. Препараты простагландинов активно изучаются в терапии легочной гипертензии, но их эффективность остается еще неопределенной у больных бронхообструктивными заболеваниями.

Таким образом, факторы системной воспалительной реакции оказывают значительное влияние на течение ХОБЛ и обуславливают облигатное поражение сердечно-сосудистого комплекса при данном заболевании, проявляющееся структурными и функциональными изменениями правых и левых отделов сердца с исходом в сердечную (более правильно – легочно-сердечную) недостаточность. Поэтому лечение больного ХОБЛ – это проблема и пульмонологическая и кардиологическая, требующая соблюдения особых принципов назначения различных классов медикаментов и немедикаментозных методов лечения.

ГЛАВА III

БРОНХОЭКТАЗЫ И ДРУГИЕ ХРОНИЧЕСКИЕ НАГНОИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

3.1. Современные представления о бронхоэктатической болезни (определение, эпидемиологические данные, факторы риска)

Бронхоэктазы являются самой распространенной патологией среди нагноительных заболеваний органов дыхания. В эту же группу можно отнести хронический абсцесс легкого, осложненные кисты легких, кистозную гипоплазию легкого и другие хронические заболевания. Диагноз «бронхоэктатическая болезнь» достаточно часто звучит в пульмонологии. Среди госпитализированных пациентов в пульмонологическое отделение краевой клинической больницы больные с бронхоэктазами составляют около 6 %, в то время как случаи всех хронических нагноительных процессов – 9, 2 %.

Согласно опубликованным данным, общая распространенность бронхоэктатической болезни составляет 0, 5 % [77]. В Пермском крае (не включая население г. Перми и бывшего Коми-Пермяцкого автономного округа) в 2006 году среди взрослого населения было зарегистрировано 762 случая хронических нагноительных заболеваний или 0, 06 % от взрослого населения края, что составило 1, 2 % от всех хронических заболеваний органов дыхания. Эти данные не учитывают те случаи заболевания, в которых был установлен диагноз хронического бронхита без уточнения, распространенность которого в крае составила 1, 6 %.

Согласно принятым взглядам выделяют первичные (идиопатические) и вторичные бронхоэктазы. Первичные бронхоэктазы, возникающие в раннем детском возрасте и не связанные с другими заболеваниями или аномалиями развития органов дыхания, составляют основу бронхоэктатической болезни. Если бронхоэктазы являются составной частью другой нозологической формы (муковисцедоз, триада Зиверта-Картагенера, хронический гнойно-обструктивный бронхит и др.), употребляют термин «бронхоэктазы» (вторичные бронхоэктазы), наличие которых и локализацию указывают после названия основного заболевания.

Термин «бронхиэктатическая болезнь» включает не только сам факт наличия бронхоэктазов. Практически обязательным атрибутом этого заболевания является рецидивирующее течение нагноительного процесса. Обострения болезни могут протекать с вовлечением перибронхиальной легочной ткани – пневмонией, либо с проявлениями гнойного бронхита, возможно с усилением бронхиальной обструкции. Ранее была предложена классификация течения бронхоэктатической болезни (В.Р. Ермолаева, 1965), выделяющая 4 стадии в зависимости от частоты обострений в течение года, их продолжительности и выраженности, а также с учетом наличия осложнений (легочно-сердечная недотаточность, амилоидоз почек, абсцесс легкого и др.) [71]. Но в настоящее время она не применяется в клинической практике потому, что у одного больного можно одновременно выявить признаки различных стадий, или осложнения при редких обострениях заболевания. Особого внимания заслуживают вопросы формирования хронического легочного сердца и легочно-сердечной недостаточности, в развитии которых принимают участие не только факторы инфекционного воспаления, но и механизмы бронхиальной обструкции, и др. Более значимым представляется деление больных на группы в зависимости от целесообразной тактики лечебной помощи [71, 77]. У взрослых пациентов можно выделить две группы больных: в первой оперативное лечение показано либо сразу после постановки диагноза, либо после терапевтической подготовки к оперативному лечению; во второй группе имеются противопоказания к оперативному лечению, больные нуждаются в ряде случаев в активной, полноценной терапевтической помощи.

В развитии самих бронхоэктазов инфекционный процесс в легких играет главную роль. Это относится и к случаям специфического инфекционного процесса (туберкулеза легких, особенно часто вызывающего развитие болезни в детском возрасте), и к так называемым неспецифическим пневмониям. Развитие бронхоэктазов, возможно, маркирует случаи либо нелеченного заболевания, либо результаты ошибочной тактики лечения и, в таком случае, служит показателем качества пульмонологической помощи населению, включая вопросы организации медицинской помощи, тактики диагностики и лечения пневмонии.

3.2. Механизмы развития воспаления при хронических нагноительных заболеваниях легких

Существует гипотеза, согласно которой в основе бронхоэктатической болезни лежит врожденная неполноценность бронхиальной стенки. Общепринятая точка зрения состоит в том, что бронхоэктазы возникают под влиянием воспалительного процесса в бронхах с участием нейтрофилов, высвобождающих протеолитические ферменты [77, 125]. Агрессивные факторы: кислородные радикалы, активация протеолиза вызывают разрушение базальной мембраны бронхиальной стенки, нарушают сократительную активность стенки бронха, уменьшают сопротивление стенки давлению воздуха. В результате воспалительного процесса образуются мешотчатые, цилиндрические, веретенообразные или смешанные бронхоэктазы. Изменения бронхиальной стенки становятся значительными в случае рецидивирующего течения гнойного процесса, персистирующей эндобронхиальной инфекции, чрезмерной активности агрессивных факторов нейтрофилов, стойких нарушений систем антиоксидантной и антипротеолитической защиты.

Предрасполагающими факторами теоретически могут быть бронхиальная обструкция [125] и нарушение синтеза или структуры α 1-антитрипсина, вырабатываемого печеночными клетками. Изучение распространенности дефицита α 1-антитрипсина по причине аномального гена или гетерозиготного состояния по гену, ответственного за синтез этого фермента, обуславливающее снижение его концентрации в сыворотке крови, показало достаточно частое выявление данной энзимопатии при пороках и аномалиях развития органов дыхания. По данным Б.А. Королева и соавт. (2000) данная патология выявляется у 68, 8 % больных хроническими нагноительными заболеваниями легких [77].

Похожие механизмы лежат в основе развития многих других хронических нагноительных заболеваний органов дыхания. Такие формы, как кистозная гипоплазия, врожденные кисты, синдром Зиверта-Картагенера, трахеобронхомегалия, секвестрация легкого и некоторые другие в основе имеют выраженные врожденные дефекты, предопределяющие вторичное присоединение микробно-воспалительного процесса. При этом характер течения патологии определяется не только врожденными морфологическими изменениями, но и рецидивирующим воспалением. Неблагоприятное влияние оказывает сочетанная врожденная или приобретенная энзимопатия, способствующая формированию вторичных морфологических изменений в результате нарушения равновесия между протеолитическими факторами воспалительных клеток и антипротеазной защитой.

Приобретенные хронические нагноительные заболевания легких чаще возникают в результате остаточных явлений острого воспалительного процесса, чаще – пневмонии. Поствоспалительные изменения в легких формируются чаще при тяжелом течении пневмонии, деструктивных формах, сопутствующих острых и хронических поражениях печени (алкогольной, токсической или вирусной этиологии). Так или иначе, нарушения баланса между протеолизом и антипротеолитической активностью является важным механизмом вторичной морфолгической перестройки легочной ткани. Дополнительными факторами служат нарушение бронхиальной проходимости, изменения плевры, формирование участков пневмосклероза, создающие условия для локальной гиповентиляции или гипоперфузии, что предрасполагает к скоплению бронхиального секрета и его инфицированию.

Персистирующая бактериальная инфекция в участках морфологической перестройки легочной ткани и бронхов является обязательным атрибутом хронического нагноительного процесса. Воспалительная реакция, как правило, протекает с участием нейтрофилов, но роль макрофагов, лимфоцитов, фибробластов и других клеточных элементов может быть также значительной и даже преобладающей у отдельных пациентов.

3.3. Иммунологическая модель воспаления при хронических нагноительных поражениях органов дыхания

Наличие бронхоэктатической болезни или другого хронического гнойно-воспалительного поражения органов дыхания может стать причиной вторичных изменений в системах защиты и адаптации. Вызванные в них изменения способствуют развитию других заболеваний и ограничению продолжительности жизни больного.

Хронический инфекционно-воспалительный процесс в бронхах ведет к развитию длительно существующей гиперцитокинемии – состоянию, при котором в крови происходит стойкое повышение концентрации провоспалительных цитокинов и белков острой фазы: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, СРБ, фибриногена. Правильно отметить, что перечисленные изменения могут быть характеризованны как умеренно выраженная, или различной активности, системная воспалительная реакция (SIRS, R. Bone et al., 1991) [99, 178, 300]. Эти факторы способствуют избыточной экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия сосудистой стенки, активируют перекисное окисление липидов клеточных мембран, способствуют прокоагуляционным изменениям крови, нарушают функциональную активность нейтрофилов и других клеточных элементов. Подобная ситуация является составной частью формирующегося иммунологического дистресс синдрома, который может длительно пребывать в фазе активного напряжения, но, рано или поздно, проявляется дезадаптацией с нарушением противоинфекционной защиты или иммунного надзора, включая развитие онкологических и других заболеваний.

При исследовании иммунного статуса у больных бронхоэктатической болезнью часто выявляются нарушения фагоцитарной функции лейкоцитов, гипер- или дисиммуноглобулинемия (часто увеличение IgG сочетается со снижением IgA, реже снижение количества Т-лимфоцитов, теофиллинрезистентной фракции Т-лимфоцитов и CD4+ клеток). Увеличение концентрации СРБ и ФНО-α является известным фактором риска атеросклероза [7, 12, 58, 63, 224, 252]. Действительно, у больных бронхоэктатической болезнью часто выявляются ишемические изменения стенки левого желудочка при ЭКГ, выявляются различные нарушения ритма сердца. Поэтому диагностика названных показателей имеет чрезвычайно важное значение для выбора методов лечения и мониторинга состояния больных бронхоэктатической болезнью. Рекомендуемая кратность иммунологического мониторинга составляет 1 раз в 6-12 месяцев. При выявлении стойких изменений, указывающих на наличие иммунологического дистресс синдрома, возникают дополнительные показания к оперативному лечению даже у пациентов с ограниченным поражением, без явных проявлений рецидивирующего течения. В других случаях выявление стойкой гиперцитокинемии указывает на необходимость пересмотреть тактику антибактериальной, противовоспалительной и бронхолитической терапии с тем, чтобы снизить активность хронического воспаления.