Определение. Бронхиальная астма – хроническое воспалительное поражение дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы

Бронхиальная астма – хроническое воспалительное поражение дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление ассоциировано с гиперреактивностью дыхательных путей и приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, чувства сдавления в груди и кашлю, преимущественно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей внутри легких, которая часто обратима спонтанно или под влиянием лечения.

С клинических позиций для улучшения дифференциальной диагностики важно отметить, что БА по статистике является одним из самых распространенных хронических воспалительных поражений бронхов (бронхитов). Наиболее частым симптомом заболевания является кашель. Это не специфичный симптом, но, с учетом высокого распространения БА – 3-30 % среди всего населения [54, 55, 160, 169, 181, 266] – длительный, рецидивирующий кашель, чаще всего, маркирует наличие БА.

Главными моментами, обозначенными в определении БА, являются: представление о воспалительной природе заболевания, понятие о вариабельности бронхиальной обструкции, отсутствие данных о приступе удушья и понимание, что астма может проявляться различными респираторными симптомами.

1.2. Механизмы развития аллергического воспаления бронхов

Воспалительные механизмы приводят к структурной перестройке слизистой оболочки бронхов [203, 266, 296, 318]. Анализ аутопсийного материала, полученного от больных, умерших от БА, и биопсийного материала различных участков слизистой оболочки бронхов, полученного при бронхоскопии, указывает на следующие черты воспалительной реакции (табл. 1.1).

Таблица 1.1.

Морфологические признаки воспаления при бронхиальной астме

· деструкция реснитчатого эпителия слизистой бронхиального дерева,

· утолщение и редупликация базальной мембраны слизистой и волокон субэпителиального ретикулярного коллагена,

· гипертрофия перибронхиальных гладкомышечных волокон,

· гиперплазия бронхиальных желез с гиперсекрецией слизи,

· отек слизистой оболочки бронхов и подслизистого слоя и некоторые другие [203, 204, 266, 296].

Доказано, что степень активности воспаления влияет на выраженность бронхиальной обструкции и степень гиперреактивности бронхиального дерева у больных БА [203, 206, 217, 219, 221, 232, 255, 272, 278, 336, 364].

Бронхиальная обструкция формируется, прежде всего, за счет спазма гладкой мускулатуры бронхов, что и определяет эффект β 2-агонистов у больных БА, расслабляющих мышцы бронхов за счет накопления внутриклеточного цАМФ. Другие механизмы – усиление секреции слизи и изменение ее реологических свойств, отек слизистой оболочки бронхов – чаще имеют меньшее значение, но в ряде клинических ситуаций являются причиной неэффективности лечения. Длительное существование тяжелой неконтролируемой БА (при высокой активности воспаления в бронхах) приводит к развитию изменений стенки бронхов, обуславливающих стойкую бронхиальную обструкцию – отложению коллагеновых волокон в подслизистом слое, неравномерному утолщению базальной мембраны, гипертрофии гладких мышц.

Все перечисленные механизмы бронхиальной обструкции рассматриваются как следствие воспалительной реакции, в ходе которой наблюдается высвобождение биологически активных веществ – медиаторов, действующих на клетки-эффекторы воспалительной реакции и структурные элементы бронхиальной стенки, включая гладкомышечные клетки (табл. 1.2).

Таблица 1.2.

Основные медиаторы воспаления при бронхиальной астме

· гистамин,

· ацетилхолин,

· лейкотриены В4, С4, D4, Е4,

· простагландины D4, F2-альфа,

· фактор, активирующий тромбоциты,

· эотаксины 1 и 2,

· вещество П,

· брадикинин,

· бомбезин,

· тахикинины,

· вазоактивный интестинальный пептид и другие

Источниками высвобождения медиаторов являются тучные клетки, базофилы, нейтрофилы, нервные окончания и клетки слизистой оболочки бронхов [217, 219, 364].

Большое значение имеют биологически активных веществ, высвобождаемых эозинофилами – эозинофильный катионный белок, большой щелочной белок, эозинофильный белок X и эозинофильная пероксидаза, которые содержатся в гранулах эозинофилов [388]. Биологическая роль данных веществ заключается в повреждении реснитчатого эпителия дыхательных путей и базальной мембраны, что обнажает субэпителиальные структуры, рецепторы нервных окончаний, способствует прогрессирующей воспалительной реакции, инфильтрации слизистой оболочки воспалительными клетками, приводит к утолщению слизистой оболочки и пропотеванию тканевой жидкости в просвет бронха [266].

Различают два механизма развития аллергического воспаления. Первый – развитие острого бронхоспазма – классически связывают с механизмами аллергической реакции немедленного типа, возникающей под влиянием контакта с виновным аллергеном в стенке бронхов. Реакция протекает с участием иммуноглобулина Е, фиксированного на тучных клетках и базофилах [258]. При взаимодействии со специфическим аллергеном, стимулируется высвобождение биологически активных веществ, влияющих на гладкую мускулатуру с развитием бронхоспазма. Одновременно имеют место реакция эндотелиальных клеток, способствующая повышению проницаемости сосудистой стенки и формированию отека бронхиальной слизистой, а также раздражение нервных окончаний (рис. 1.1).

Второй вариант событий формирования бронхиальной обструкции связывают с поздней фазой аллергической реакции (рис. 1.2). Она обусловлена патологическим действием воспалительных клеток крови, мигрировавших в бронхиальную стенку под влиянием биологически активных веществ, освобожденных ранее [285, 301, 302]. Большая роль в формировании поздней аллергической реакции отводится эозинофилам [390, 391].

Рис. 1.1. Механизмы аллергической реакции немедленного типа

Их растворимые биологически активные вещества вызывают структурную перестройку бронхиальной стенки, включая деструкцию эпителия, обнажение субэндотелиальных структур и повышение чувствительности нервных окончаний. Это ведет к длительному воспалительному процессу в бронхах, формированию бронхиальной гиперреактивности и бронхиальной обструкции (рис. 1.2).

Рис. 1.2. Механизмы поздней фазы аллергической реакции

Оба указанных механизма бронхиальной обструкции при БА традиционно считают аллергическими или иммунными. Но возможны другие, например, повреждение эпителия бронхов и раздражение нервных окончаний возникают в результате длительного влияния некоторых химических веществ, таких как окислы азота, оксид азота, оксид серы, озон, формальдегиды и другие. Вместе с тем исключить формирование иммунологических механизмов не всегда представляется возможным. Было доказано, что при длительном раздражении слизистой бронхиального дерева метахолином у здоровых волонтеров ведет к формированию бронхиальной гиперреактивности и повышению общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови [233].

Обсуждаются и другие неиммунные механизмы развития бронхиальной обструкции при астме [27, 170, 389], но для утверждения о первичности тех или иных нарушений со стороны рецепторного аппарата клеток или метаболических нарушений по отношению к воспалительному процессу нужны дополнительные исследования.

1.3. Иммунологическая модель бронхиальной астмы

Данные, полученные с помощью нескольких методик (исследование аутопсийного материала больных, умерших от БА, биопсийного материала бронхов, а также исследование бронхиальных смывов и жидкости бронхоальвеолярного лаважа) показали, что во всех случаях, даже у больных легкой астмой, выявляются, описанные выше, элементы воспаления бронхиального дерева. При этом было установлено, что степень деструкции мерцательного реснитчатого эпителия, количество дегранулировавших эозинофилов и концентрация биологически активных веществ (гистамина, простагландина F₂-альфа, лейкотриенов С₄ и D₄, эозинофильного катионного белка, большого щелочного белка, эотаксина-2 и некоторых других) соответствуют тяжести клинических проявлений и функциональным изменениям у больных БА [203, 272, 285, 336, 364, 390, 391]. Степень активности участников воспаления сильно варьирует, что определяет клиническую картину каждого конкретного случая заболевания.

Взгляды на механизмы воспалительной реакции и формирования бронхиальной обструкции суммирует схема патогенеза заболевания, представленная на рисунке 1.3.

Участие агрессивных факторов эозинофилов определяет формирование гиперреактивности бронхов в позднюю фазу аллергической реакции [206, 223, 286, 293].

Рис. 1.3. Воспалительные механизмы бронхиальной обструкции при БА [238]

Поэтому приходится признать ведущую роль эозинофилов – клеток разрушителей и главных виновных клеток воспаления при БА [203, 221, 223, 265, 272, 296, 364, 388, 390, 391]. Эти данные несколько противоречат прежним представлениям о защитной функции фeрментов этих клеток (арилсульфатаза и гистаминаза) при аллергических заболеваниях [141]. В тоже время увеличение количества эозинофилов в периферической крови и ранее связывали с тяжестью БА [388].

Было показано, что в случаях тяжелой астмы выявляются активированные эозинофилы с признаками дегрануляции. Результаты проведенных исследований указывают на значение большого щелочного белка, высвобождаемого эозинофилами, как главного виновника деструкции эпителия бронхов. Доказана корреляционная взаимосвязь концентрации этого фактора в бронхоальвеолярной жидкости и величины гиперчувствительности бронхов к неспецифическим стимулам [203]. Подобная зависимость динамики максимального потока выдоха от содержания эозинофильного катионного белка в сыворотке крови (коэффициент корреляции r=-0, 433, p< 0, 05 до лечения и r=-0, 504, p< 0, 02 после лечения) была выявлена E.Griffin и соавт. (1992) [272], а также другими авторами [221, 223, 232, 255, 336]. Современные исследования указывают на достаточно высокую точность соответствия концентрации высвобождаемого эотаксина-2 в культуре клеток индуцированной мокроты больных БА и тяжести течения заболевания [364].

Здесь проявляется отличие бактериального воспаления, направленного на элиминацию возбудителя из организма человека, где активная роль принадлежит нейтрофилам – воинам экссудативной фазы воспалительного процесса. При БА главной клеткой воспалительного процесса чаще всего является эозинофил. Его медиаторы разрушают структуры стенки бронха и вызывают воспалительный ответ в области поврежденных тканей [206, 285, 296].

В настоящее время уже сделаны попытки установить причину столь необычного поведения эозинофилов у больных БА. Почему у определенных людей или в определенных условиях воспалительная реакция протекает не с преобладанием нейтрофилов и макрофагов, а при активации эозинофилов? Где лежат причины активации эозинофилов и тучных клеток, которые играют роль блокаторов дыхательных путей при участии выделяемых ими медиаторов (рис. 1.4)?

Ответы на поставленные вопросы раскрывает теория организации воспалительного ответа – как модели кооперации иммунокомпетентных клеток. Центральной фигурой иммунной реакции является лимфоцит – " дирижер оркестра клеточных реакций в воспалительном ответе". Но, как будет показано ниже, воспаление при астме очень коварно, потому, что некоторые другие клетки, такие как базофилы и тучные клетки пытаются " сыграть свою партию", отчего общая ситуация становиться мало управляемой, хаотичной и непредсказуемой [219].

Рис. 1.4. Формирование различных вариантов воспалительной реакции

под влиянием антигенов (аллергенов) в зависимости от участия дополнительных факторов

Под " иммунологической моделью" БА понимают совокупность знаний о состоянии системы иммунитета, при котором воспаление бронхиального дерева становится причиной этого заболевания. Такое состояние определяется закономерностями межклеточной иммунокооперации.

Традиционная роль Т-лимфоцита-регулировщика (Т-хелпера-индуктора) заключается в восприятии информации о попавшем в организм чужеродном веществе-антигене в комплексе с необходимым стимулирующим медиатором – интерлейкином-1 от макрофага (или другой антигенпрезентирующей клетки). После определения таких сигналов Т-хелпер-индуктор в свою очередь передает инструкции В-лимфоцитам о начале синтеза антител для агрегации чужеродных агентов, опсонизации и поглощения их фагоцитирующими клетками с последующей элиминацией из организма. Сигналами Т-лимфоцита в этом случае выступают другие интерлейкины – 2, 4, 5, 6 типов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) (рис. 1.5).

Рис. 1.5. Модель межклеточной кооперации в иммунном ответе

Представленная схема участия иммунокомпетентных клеток в ответной реакции организма на чужеродный агент очень упрощена и не охватывает всего сложного комплекса событий действия клеток и их растворимых факторов. Но она отражает самые главные, центральные механизмы. Как было установлено, именно в этом звене иммунного ответа у больных аллергическими заболеваниями возникают нарушения. В организме человека присутствуют Т-лимфоциты, выполняющие разные функции. Важным фактом развития аллергического воспаления является наличие у человека 2-х субпопуляций Т-хелперов, вырабатывающих различные спектры цитокинов – Т-хелперов 1-го типа (Тх-1) и Т-хелперы 2-го типа (Тх-2). Т-хелперы 2-готипа (Тх-2) способны выделять интерлейкины-3, -4, -5, -6, -9, -10, -13 [197, 213, 285]. Интерлейкины осуществляют управление функциями других иммунокомпетентных клеток. Роль интерлейкина -4 в стимуляции синтеза IgE у больных атопической астмой была доказана в работах многих ученых [305, 313, 386, 392, 395, 401]. У больных БА под влиянием интерлейкинов -4 и -13 наблюдается синтез IgЕ, а действие интерлейкинов -3 и -5 способствует образованию эозинофилов в костном мозге, выходу их в циркуляцию, устойчивости их по отношению к повреждающим факторам и повышению их активности. Следовательно, вместо стимуляции синтеза защитных классов иммуноглобулинов (M, G, A) у больных аллергическими заболеваниями Т-хелперы определяют синтез IgE и стимулируют эозинофилы [162, 217, 392].

Роль активных лимфоцитов при астме имеет определяющее значение. Факты участия Т-лимфоцитов в организации межклеточного взаимодействия подробно изложены в сообщении M.Ricci на Международном Конгрессе Интерасма'93 [353] и монографии Астма (2003), изданной Европейским респираторным обществом [206, 258, 285, 299] (рис. 1.6).

В дыхательных путях больных астмой отмечается повышенное содержание Т-лимфоцитов в активной форме. Они высвобождают цитокины, которые являются важными медиаторами хронического воспаления и оказывают влияние на природу воспалительного ответа [223, 301, 302].

Содержание растворимого клеточного маркера лимфоцитов CD23 в сыворотке крови имеет корреляционную взаимосвязь с уровнем эозинофильного катионного белка. Аналогичные данные были получены при изучении взаимосвязи содержания IgE и эозинофильного катионного белка в сыворотке крови [232, 248, 265, 301, 305, 347, 359, 392].

Рис. 1.6. Роль Т-лимфоцитов-регулировщиков в организации воспаления при бронхиальной астме [353]

У больных с внутренней и профессиональной астмой регулирующей функцией обладают цитотоксические Т8+ лимфоциты и Т4+, продуцирующие спектр интерлейкинов -2, -3 и -5 типов. Считается, что интерлейкин -5 может служить цитокином, ответственным за селективную активацию эозинофилов при аллергических заболеваниях. Влияние интерлейкина -5 заключается в усилении функциональной активности зрелых клеток, поддержании их жизнеспособности, индукции образования супероксиданиона и стимуляции хемотаксиса эозинофилов, а также в избирательной стимуляции и дифференцировке костномозговых предшественников эозинофилов. Стимуляция костномозговых предшественников эозинофилов происходит также под действием интерлейкинов -1 и -3 [197].

В процессе воспалительной аллергической реакции Тx2-подобную активность могут приобретать другие клетки – базофилы и тучные клетки с высвобождением интерлейкинов -4, -3, -5 и -13 [219, 239, 299, 314].

На значение Т-лимфоцитов при астме указывает мнение, что они являются одними из главных мишеней действия ингаляционной глюкокортикоидной терапии [238].

Конечно, особенности реагирования Т-лимфоцитов при БА не могут полностью объяснить патогенез заболевания, это только один из предрасполагающих факторов, но нарушения в иммунном ответе у больных БА не вызывают сомнения. Описанная иммунологическая модель БА объясняет, почему воспаление и участие эозинофилов одинаково выражено проявляется как при экзогенной (атопической) природе заболевания, так и при других клинических вариантах.

Макрофаги также являются активными клетками, индуцирующими воспаление при астме. Они способны высвобождать широкий ряд медиаторов, включая простагландины, лейкотриены, кислородные радикалы и цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8, компонент комплемента С5а, фактор некроза опухоли и другие), которые могут оказывать существенное влияние на природу воспалительного ответа. Известно, что их действие угнетается ГК и не зависит от β 2-агонистов [141].

В патогенезе воспалительной реакции при астме принимают участие нейтрофилы и тромбоциты [23, 170, 203, 234, 235, 287]. Их участие тесным образом связано с активацией перекисного окисления липидов и метаболитов арахидоновой кислоты [23, 170, 257, 327, 384].

У некоторых больных БА нейтрофилы выявляются в значительно повышенном количестве среди инфильтрирующих бронхи клеток. Они также как эозинофилы, активно генерируют кислородные радикалы в зоне воспаления. Разрушительной активностью обладают ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов – катепсин G, рибонуклеаза, трипсин, эластаза и другие. Активатором нейтрофилов считают Т-лимфоциты, которые синтезируют и высвобождают гранулоцитарный макрофагальный колонии стимулирующий фактор, ИЛ-8, фактор ингибирующий миграцию лейкоцитов, нейтрофильный хемотаксический фактор. Возможно, что роль нейтрофилов не ограничивается только повреждающей функцией. Они включаются в сложные межклеточные кооперации, тесно взаимосвязаны с эозинофилами и тромбоцитами, привлекая последние в очаг воспаления и активируя их функцию. Особой активностью обладает фактор, активирующий тромбоциты. Он не только стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и высвобождение содержимого их гранул, но самостоятельно может усиливать сосудистую проницаемость и вызывать спазмы гладкой мускулатуры бронхов. Возникающие при этом стаз крови в капилярах и венулах, тромбоцитарные пробки, обнажение субэндотелиальных структур определяют активацию системы гемостаза и блокаду местной микроциркуляции [170].

Ативно изучается и роль других мезенхимальных клеток (тучные, гладкомышечные и др.) в патогенезе БА [204, 231, 314], участие которых посредством высвобождаемых ими медиаторов значительно меняет картину заболевания у отдельных групп пациентов, что является патогентическим основанием для выделения клинических вариантов течения заболевания.

Большое значение в генерации бронхоспастических реакций имеют продукты обмена арахидоновой кислоты – простагландины и лейкотриены. Причем, ингаляции лейкотриенов С₄ и D₄ вызывают нарушение бронхиальной проходимости в гораздо меньших концентрациях, чем гистамин и метахолин. Их концентрация, вызывающая бронхоспазм, зависит от реакции бронхов на метахолин [203]. Простагландины и лейкотриены, участвующие в воспалении при астме образуются как эозинофилами, так и другими: тучными клетками, макрофагами, нейтрофилами и другими [23, 141, 170, 219, 285, 301, 314].

Участие нервной системы в воспалении может быть опосредовано усилением эфферентной иннервации, действием медиаторов нехолинэргической неадренэргической нервной системы, по механизму " аксон рефлекса" или реакцией ЦНС, где происходит синтез интерлейкина -1, фактора, активирующего тромбоциты и фактора некроза опухоли. Установлена способность интерлейкина-1 проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на активность нервных клеток через специализированные рецепторы [170, 199, 299].

В зависимости от причины и действующих факторов клеточной и гуморальной природы в развитии воспаления дыхательных путей описано несколько его вариантов, среди которых можно выделить аллергический, инфекционно-зависимый, метаболический, токсический, связанный с действием биологически активных веществ, высвобождаемых тучными клетками под влиянием неспецифических стимулов, а также " нейрогенное воспаление" и другие. Основные различия между вариантами связаны со значением провоцирующих факторов и соотношением воспалительных клеток и медиаторов [160, 170, 199, 217, 233, 282, 353]. Вместе с тем, проблема зависимости клинической картины заболевания и выбора терапевтической тактики от ведущих факторов патогенеза остается актуальной. Интерес вызывает дальнейшее развитие учения о дифференцированном лечении с учетом клинических и патогенетических особенностей заболевания [76, 160, 169, 181].

Главными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы являются атопический и инфекционно-зависимый. Многие авторы выделяют особо астму физического усилия и " аспириновую" астму. В механизмах развития последней принимают участие нарушения обмена арахидоновой кислоты. Причинами клинических проявлений " аспириновой" астмы могут быть циклооксигеназингибирующие и протеинсвязывающие свойства анальгезирующих средств, а также IgE-опосредованная реакция на салицилаты [36, 141, 181, 184, 243, 327, 378, 398].

Некоторые особенности патогенетических механизмов, клиники и рациональной терапии выявлены у гормонозависимых пациентов, а именно, увеличение кортизолрезистентной фракции лимфоцитов, изменение микробного пейзажа слизистой бронхов, требующие соответствующей терапевтической коррекции и особой тактики лечения в период обострения заболевания [160, 276].

Большой интерес представляют работы, посвященные изучению механизмов формирования бронхиальной гиперчувствительности на неспецифические стимулы при БА. Долгое время гиперчувствительность считали кардинальным признаком БА, формирующимся в результате генетической предрасположенности, атопической реакции на неспецифические аллергены или в результате реакции на инфекционные агенты [169]. В период формирования представлений об астме как о воспалительном заболевании было доказано, что гиперчувствительность бронхов является следствием воспалительного процесса и возникает под влиянием биологически активных веществ, продуцируемых воспалительными клетками [203, 206, 219, 353]. Однако, доказана была и возможность развития воспаления бронхов в результате стимуляции метахолином и другими стимулами [233]. Степень воспаления в бронхах не всегда точно соответствует выраженности повышения их чувствительности к неспецифическим стимулам [204]. Однако нельзя исключить, что реактивность гладкомышечных клеток изменяется вторично под воздействием провоспалительных стимулов [219, 231]. Так или иначе, но взаимосвязь воспаления бронхов и их повышенной чуствительности к раздражителям считается доказанной [266].

Таким образом, в настоящее время полностью доказана роль воспаления в формировании основных клинических проявлений у больных БА. Причина его хронического течения определяется условиями организации и функционирования сложного ансамбля взаимодействующих клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, эндотелиоцитов, нервных клеток, и не исключено, что участники начинают выполнять несвойственные им в норме функции все более и более стимулируя друг друга к проявлению активности. Обнаружены корреляционные зависимости факторов воспалительной реакции с уровнем бронхиальной обструкции.

Достаточно подробно изучены механизмы формирования аллергической реакции, включая отсроченный тип реакции с участием эозинофилов, тучных клеток, лимфоцитов и других клеточных элементов, а также высвобождаемых ими растворимых факторов, что представляет отличительную особенность воспаления при астме. Доктор P.J.Barnes дал меткое определение такой ситуации – " mediator soup" (медиаторный бульон), подчеркивая перспективы к поиску новых антимедиаторных средств, нацеленных на " тушение пожара" особого вида воспалительного процесса при астме. Кооперация клеток и их растворимых факторов в воспалительной реакции бронхов при астме отражена на рисунке 1.7. (схема из доклада доктора P.J.Barnes скопирована из Доклада Симпозиума по проблемам БА, состоявшегося в Осло в марте 1992 года [293]).

Рис. 1.7. Механизмы кооперации клеточных и растворимых факторов при бронхиальной астме [293]

1.4. Клинические проявления и современные принципы ведения больных бронхиальной астмой