Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Построение модели фармакофора для антагониста рецептора дофамина (РД)






При дизайне фармакофоров для нахождения активных антагонистов рецептора дофамина (н а рис. 15.4представлена схема по выделению нейроном дофамина и его взаимодействию с рецептором) используют две типовых исходных выборки, каждая из 10-50 лигандов с установленными строением и антагонистической активностью (например, соединения четырёх типов 1-4, показанные на рис.15.5).

 

Рис.15.4. Схема по выделению нейронами дофамина и его взаимодействию с рецептором (РД).

 

На первой выборке проводят следующие пошаговые операции:

1. Определяют сначала структурные параметры активных веществ, устанавливая их аналогию и предполагая, следовательно, схожесть их взаимодействия с РД.

2. Затем устанавливают их электростатические и стерические параметры. Низкоэнергетические конформации определяют методом отжига (нагрев при 100-350оС и охлаждение до 0оС).

Рис.15.5. ПЛВ с известной биоактивностью, имеющие структурную аналогию: а, д – терминальные ароматические фрагменты; б – третичные (основные) атомы азота; в – алифатическая спейсерная цепь; г – амидная группировка.

 

3. На следующем шаге строят молекулярные поля. Наложением найденных фармакофорных конформаций (по специальным программам) учитываются стерические и электростатические требования к выбранным энергетически выгодным фармакофорным конформациям. Устанавливаются модельные точки молекулярных взаимодействий (через Н-связи или протонированием атомов азота). При всех указанных операциях можно пользоваться приёмом разложения слишком сложного лиганда по отдельным фрагментам, а затем собрать модель полной молекулы из конформационно биоактивных фрагментов для получения предпочтительной конформации в целом.

В конечной модели фармакофора (рис.15.6) после наложения атомных скелетов всех лигандов определяют средние расстояния между фармакофорными элементами (а, б), (б, г), (г, д) и (а, д):

 

б

а < --------------------------------------------à д

г

 

 

Рис.15.6. Конечная модель фармакофора молекулы.

 

4. Вычисление и построение полей молекулярных взаимодействий РД с веществами, построенных на основе ван-дер-ваальсовых объёмов ПЛВ и РД в целом, т.к. они распознают друг друга на дальних расстояниях по этим полям. При этом используют принцип пробных зондов со стороны рецептора (аминогруппа, карбоксильная группа и липофильный зонд – метиновая, метиленовая или метильная группы). По программам (например, GRID) на этом этапе проводят корреляцию соотношений статистического метода 3D QSAR с энергией связывания РД-лиганд по методу наименьших квадратов. Для этого используют модели лиганндов, помещённые в решетки, содержащие различные пробные атомы в узлах (модель рецептора в АЦ РД). В результате получают множество значений энергии взаимодействия ПЛВ с пробными атомами модели РД. Рассчитанные константы связывания ПЛВ-РД (прогнозируемые таким образом коэффициенты активности) подвергают тестам на их истинность (неслучайность) корреляцией с экспериментальными значениями. С этой целью в расчёты при валидации модели вводят случайное распределение коэффициентов активности по лигандам. Подобный приём перекрёстного контроля позволяет улучшить предсказуемость моделируемого комплекса (прогноз), которую окончательно проверяют переходом к обработке нового набора ПЛВ, не использованных в построении модели, но испытанных в эксперименте на их антагонистические свойства к РД (см. п.5).

5. Полученную модель общего фармакофора окончательно проверяют на её предсказательную способность, используя вторую (контрольную, внешнюю) выборку активных веществ. Совпадение на этом этапе предсказанных значений коэффициентов активности с экспериментальными свидетельствует о правильности рассчитанной гипотетической модели, о её валидации и валидации методов её расчёта, и что её можно рекомендовать для выбора новых антагонистов РД.

Подобный алгоритм успешно опробован для прогноза биоактивности в отношении к РД многих десятков ПЛВ типа 1-4, которые имеют пять общих структурных единиц с потенциальной фармакофорной активностью (а-д, см. выше рис.15.5).






© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.