Главная страница Случайная страница
Разделы сайта
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника
Словарь сокращений
|
|
СОЛДАТЕНКОВ А.Т.
ОСНОВЫ ДИЗАЙНА И СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Конспект лекций
Москва, РУДН
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение.
Лекция 1. Введение.
Лекция 2. Этапы создания первичного арсенала лекарственных веществ (ЛВ).
Лекция 3. Обобщённая блок-схема алгоритма эмпирического создания ЛВ.
Лекции 4. Основные принципы умозрительного конструирования новых ЛВ.
Лекция 5. Структурные мотивы известных ЛВ. Биоизостерные группы. Роль фармакокинетики (АРМЭТ) и фармакодинамики в эмпирическом дизайне ЛВ.
Лекция 6.????. Основы современного компьютерного дизайна лекарственных веществ.
4. Биологические мишени белкового типа. Протеомика.
5. Молекулярное моделирование докинга потенциального лекарственного вещества.
6. Конструирование лекарственного препарата, взаимодействующего с биорецепторной мишенью.
7. Дизайн потенциального лекарственного вещества, взаимодействующего с ДНК-мишенью. Геномика. Постгеномный этап в создании новых лекарств.
8. Конструирование матриц-носителей для точечной доставки лекарственного вещества к мишени и пролонгирования его действия.
Заключение. Биоинформатика. Примеры современных лекарственных препаратов, созданных на основе компьютерного дизайна. Перспективы дизайна биологически активных соединений.
Содержание разделов дисциплины
| № п/п | Наименование раздела дисциплины | Содержание раздела |
| 1. | Введение. Этап создания первичного арсенала лекарственных веществ (ЛВ). | Введение. Цели и задачи курса. 1.1. Возникновение первичного арсенала лекарственных препаратов (ЛП). Открытие первых структур-лидеров. Протоарсенал ЛП – лидеров растительного и бактериального происхождения. Эмпирический принцип химической модификации (аналоговый синтез, концепция «сходство – различие») при конструировании производных лидерных молекул с целью улучшения фармакологической картины и терапевтического эффекта в рядах потенциальных лекарств. 1.2. Общая блок-схема алгоритма создания новых ЛП. От замысла через сплошной биоскрининг до фармакоэкономики. |
| 2. | Принципы эмпирического (умозрительного) конструирования новых лекарственных препаратов (ЛП) | 2.1. Принцип пролекарств. Эмпирические основы их дизайна. 2.2. Принцип антиметаболитов в умозрительном дизайне ЛП. 2.3. Определение активной группы в семействе подобных ЛП – принцип фармакофора. Умозрительный и эмпирический дизайн опиоидных анальгетиков на основе лидера-морфина. 2.4. Структурные мотивы известных ЛП в дизайне новых ЛВ. Привилегированные структуры. 2.5. Биоизостеры в конструировании новых ЛП. Пример пиретроидных инсектицидов. 2.6. Значение фармакокинетики для дизайна ЛВ. Качественная зависимость «строение – биоактивность (ЗАС, SAR). Принцип АРМЭТ и правила Липинского. 2.7. Роль фармакодинамики для дизайна ЛВ. 2.8. Дизайн библиотек веществ комбинаторной химией. Сплошной высокопроизводительный биоскрининг и отбор лекарствоподобных веществ. |
| Основы современного компьютерного дизайна ЛП | 3.Основы современного компьютерного дизайна ЛП Подготовка тематической библиотеки веществ к компьютерному скринингу. Машинное предсказание вида биоактивности и вероятности её проявления на основе знания строения множества лекарственных веществ, фармакофорных групп и других типов дескрипторов соединений, подвергаемых кластерному статистическому анализу. Виртуальный скрининг на основе знания строения биомишени. Принцип докинга ЛП к биомишени. Количественная зависимость «строение – биоактивность» (QSAR). Учёт стерических эффектов. Построение модели комплекса ЛП с биомишенью алгоритмами постепенного конструирования ручной постадийный метод), генетики, табу-поиска, «отжига», метода Монте-Карло и подгонки. Оценка свободной энергии связывания ЛП с биомишенью. Фильтрование смоделированной библиотеки виртуальных хитов для отбора оптимальных из них с целью проведения экспериментального биоскрининга. Дизайн фармакофора. Принцип совмещения молекулярных структур и силовых полей. ГАМКподобные нейротропные ЛП. Дизайн потенциальных ЛП, основанный на знании трёхмерного строения биомишени. Компьютерные методы оценки взаимодействия ЛП с мишенью-рецептором. Методы трёхмернопространственного соотношения «строение – биоактивность» (3D QSAR). | |
| Биомишени белкового типа | Ферменты. Природные белокобразующие альфа-аминокислоты. Структурная иерархия протеинов – первичная, вторичная, третичная и четвертичная организация. Коэнзимы и гемы (АТФ и коэнзим А). Специфичность связывания ферментов с субстратами (активные сайты) и каталитические функции. Ингибиторы и активаторы ферментов. Мутация ферментов патогенных микроорганизмов. Протеом. Функциональная протеомика. Дизайн межмолекулярных взаимодействий субстратов и лигандов (ЛП) с ферментами при кооперативном учёте энергий слабых сил - ионных (электростатических) связей, ион-дипольных, диполь-дипольных (постоянных и индуктивных), ван-дер-ваальсовых (дисперсионных), гидрофобных, акцепторно-донорных водородных связей. Моделирование молекулярного электростатического потенциала. Его контурные карты на примере нифедипина – блокатора кальциевых каналов. Определение типов кооперативных взаимодействий при образовании комплексов ЛП-фермент. | |
| Молекулярное моделирование докинга ЛП с ферментами | Жёсткий и мягкий докинги ЛП с активными сайтами ферментов. Взаимодействие азидотимидина и ацикловира и их аналогов с тимидинкиназой и гуанинкиназой. Конкурентное обратимое ингибирование ферментов. Антигипертензивные ЛП каптоприл и эналаприм. Открытие лидеров и механизм биодействия. Статины. Рациональный дизайн ЛП ритонавира. Необратимое ингибирование ферментов пенициллинами, цефалоспоринами, аспирином и 5-фторурацилом. | |
| Дизайн ЛП, взаимодействующих с рецепторами | Моделирование дальнего и ближнего распознавания ЛП рецепторного белка. Докинг с активным сайтом рецептора. Теории взаимодействий ЛП с рецептором. Методы оценки силовых полей. Топография и стереохимия образования комплексов ЛП-Рецептор. Пространственное расположение атомов. Конформационная гибкость. Выбор оптимального конформера. Хиральность ЛП и Рецептора. Их трёхточечная комплементарность. Диастереомерия. Геометрическая изомерия. Топология колец. Блокаторы ионных каналов. Антигипертензивные эфиры Ганча (4-арилтетрагидропиридины). Дизайн циметидина - антагониста рецептора. Дизайн фармакофора на примере антагонистов рецептора дофамина. Построение модели с учётом структурных, электростатических и стерических параметров биоактивных лигандов и молекулярных полей и взаимодействий ЛП с рецептором. Проверка (валидация) модели на предсказательную способность. | |
| Дизайн ЛП, взаимодействующих с ДНК | ДНК. Строение и функции. Геном и функциональная геномика. Активные участки нуклеиновых кислот. Дизайн антигерпесных ЛП группы ацикловира. Их антивирусное действие на уровне репликации ДНК. Разработка метоксипсоралена – как пример дизайна противораковых интеркаляторов. |
Информационное обеспечение дисциплины:
А) основная литература_
1. Хёльтье Х.-Д., Зиппль В., Роньян Д., Фолькерс Г. Молекулярное моделирование. Теория и практика/Перевод с аннгл. Под ред. В.А.Палюлина и Е.В.Радченко. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010.- 318 с.
2. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Прогноз спектра биологической активности органических соединений. Российский Химический Журнал, Том L, № 2, 2006 год, 66 с.
3. Silverman R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. San Diego: Elsevier Academic Press, First Edition, 1992; Second Edition, 2004, - 617 P. _
4. Lednicer D. Stragedy for Organic Drug Synthesis and Design. New York: Wiley, 1998.
5. Young D.C. Computational Drug Design. A Guide for Computational and Medicinal Chemists. Hoboken: Wiley, 2001 – P. 331.
6. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001; М.: Мир, 2003;
М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. – 192 с.
7. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Средства защиты, лечения и регуляции роста животных и растений. Основы органической химии. М.: Химия, 2004.- 250 с.
8. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Ле Туан Ань. Пестициды и регуляторы роста. Прикладная органическая химия. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. – 264 с.
Б) дополнительная литература
__
1. Розенблит А.Б., Голендер В. Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983.- 352 с.
2.Жунгиету Г.И., Граник В.Г. Основные принципы конструирования лекарств. Кишинев: 2000.- 350 с.
3. 3D QSAR in Drug Design/Ed. H.Kubinyi. Leiden: Escom Sci. Publ., 1993.- P. 41 – 79.
4. Engel T. Journal of Chemical Information and Modeling. 2006, Vol.46, P. 2267- 2277.
5. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия, 1991.
6.Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: 1983.
7.Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. В 2 т. М.: Медицина, 1976.
8.Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. М.: Медицина, 1987, 1993; Новая волна, 2000, 2002.
9.Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katritzky A.R. Heterocycles in life and society. Chichester, New York: J., Wiley, 2011.-P.382.
10.Регистр лекарственных средств России – энциклопедия лекарств./Гл. ред. Крылов Ю.Ф./, М.: РАС – 2000-2011 гг.
11.Коваленко С.Н., Друшляк А.Г., Черных В.П. Основы комбинаторной органической химии. Харьков: НФАУ «Золотые страницы», 2003, -108 с.
Словарь сокращений
БАВ - биологически активное вещество
БАС - биологически активное соединение
ЛВ, ЛП, ЛС –лекарственные вещества, препараты, соединения
|
|