Гормональная регуляция остеогенеза и ремоделирования

Ведущая роль в гормональной координации процессов формирования, роста и ремоделирования костной ткани выявлена лишь для ряда гормонов: гормона роста, половых гормонов, глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы. Однако конкретные механизмы их влияния изучены недостаточно, хотя четко определены внешние проявления повышения или понижения их продукции. В целом реализуются их эффекты, в конечном счете, на уровне транскрипции путем индукции или репрессии соответствующих генов и биосинтеза белков, включая факторы паракринной и аутокринной регуляции. Более исследованы ряд групп таких белков: группа b-трансформирующих факторов роста (ТФР-b), инсулиноподобные факторы роста, костные морфогенные протеины (КМБ), интерлейкины, а также простагландины, оксид азота (NO). Так действие соматотропина опосредуется инсулиноподобными факторами роста I и II (ИПФР I и II), заключается в усилении синтеза белка и ГАГ в остеобластах, увеличении реабсорбции Са²⁺ и фосфат в почках и др. Соматотропин стимулирует рост кости в длину, активирует периостальный рост, приводя к увеличению длины и толщины кости. Инсулин оказывает стимулирующее влияние на синтез костного матрикса остеобластами как непосредственно (остеобласты имеют инсулиновые рецепторы), так и опосредованно. У больных сахарным диабетом развиваются нарушения роста скелета, снижение массы и качества кости. К глюкокортикоидам имеются рецепторы как в остеобластах, так и в остеокластах. В физиологических концентрациях кортизол стимулирует биогенез коллагена. Повышает количество рецепторов в клетках кости к инсулиноподобному фактору роста I. В высоких дозах глюкокортикоиды стимулируют резорбцию кости. Эстрогены непосредственно и опосредованно участвуют в формировании скелета, окостенении эпифизов трубчатых костей в пубертатном возрасте, регуляции костного метаболизма. В остеобластах, например, эстрогены снижают синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), ИЛ-6 – активных стимуляторов резорбирующего действия остеокластов, а также факторов дифференцировки и активации остеокластов – RANKL, ТФР-b; увеличивают образование NO – ингибирующего функции остеокластов, матричный синтез белков остеоида. Гестагены стимулируют пролиферацию остеобластов, индуцируя в них новообразование белков (костная щелочная фосфатаза, ИПФР – II, остеокальцин), повышая плотность рецепторов к эстрогенам и др. Тестостерон имеет рецепторы в остеобластах, усиливает в них анаболические процессы (синтез коллагена, остеокальцина и др.), ускоряет фазу репарации и минерализации ремоделирования кости, снижает продукцию паратгормона. Йодированные гормоны щитовидной железы необходимы для нормального роста, развития и минерализации костной ткани. При гипопродукции нарушается достижение оптимальной костной массы, гиперпродукции усиливаются процессы костной резорбции, гиперкальцемии.

Тем не менее, молекулярные механизмы действия большинства регуляторных факторов на клетки костной ткани, взаимоотношения между ними еще далеки от своей ясности. Поэтому больше успехов в изучении регуляции костного ремоделирования достигнуто относительно контроля минеральной плотности, поскольку проследить судьбу компонентов минерального вещества кости несравненно легче, чем динамику определенных белков.

Особенно важно для процессов минерализации и резорбции костной ткани регуляция уровня ионов Са²⁺. Главными регуляторами обмена кальция являются три гормона: паратгормон (паратирин, ПТГ), кальцитонин и Д-гормон (кальцитриол). Особая роль в регуляции уровня кальция в плазме принадлежит специальному рецептору клеточных мембран, чувствительному к изменениям концентрации ионов Са²⁺ во внеклеточной среде. Рецептор через G-белок сопряжен с фосфатидилинозитолкальциевой системой внутриклеточной трансдукции. Он обнаружен в паращитовидных железах и почках. При повышении содержания ионов Са²⁺ в среде реакция рецептора обеспечивает задержку секреции паратгормона и стимулирует выделение кальцитонина.

Паратгормон вырабатывается паращитовидными железами, главными мишенями гормона являются клетки костной ткани и почек, содержащие специфические рецепторы, сопряженные с аденилатциклазной системой. В костях ПТГ стимулирует дифференцировку остеокластов из клеток-предшественников, усиливая резорбцию кости. Это приводит к увеличению поступления ионов Са²⁺ в общий кровоток. Кроме того, паратгормон в почках повышает канальциевую реабсорбцию кальция и снижает почечный порог для фосфата, усиливая его выведение с мочой. Паратгормон в почках содействует активации витамина D, являясь индуктором синтеза 1-гидроксилазы кальцидиола. В ряде тканей паратгормон стимулирует биосинтез внутриклеточного рецептора кальцитриола. Все эффекты ПТГ способствуют повышению концентрации Са²⁺ в плазме крови и снижению содержания в ней фосфатов.

Кальцитонин секретируется паращитовидными, щитовидной и вилочковой железами. Его секреция осуществляется постоянно и изменяется пропорционально содержанию кальция в плазме крови. Рецепторы кальцитонина имеют как остеокласты, так и остеобласты. Кальцитонин подавляет рекрутирование (привлечение) и активацию остеокластов, в целом угнетая резорбцию костной ткани. Гормон увеличивает пролиферацию и активирует функцию остеобластов, в целом усиливая остеогенез. Стимулируя включение ионов Са²⁺ и фосфата в процессы репарации кости, кальцитонин приводит к снижению их уровня в плазме крови. Введения этого гормона ускоряют заживление переломов кости и приводят к увеличению костной массы при лечении остеопороза.

Гормональная регуляция процессов резорбции кости и остеогенеза, вероятно, осуществляется весьма интенсивно, на что указывает высокий темп обновления секретируемых в кровь кальцитонина и паратгормона. Так, период полужизни (Т1/2) кальцитонина составляет 2-15 минут, партгормона – 20-30 минут.

Паратгормон и кальцитонин, таким образом, являются антагонистами в содержании уровня ионов кальция в плазме крови. Однако они оба содействуют активации витамина D и образованию D-гормона (кальцитриола), который осуществляется путем двукратного гидроксилирования (рис. 31) под действием двух специфических цитохром-Р₄₅₀-монооксигеназ: реакция 1 – протекает в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, а реакция 2 – митохондриях почек (осуществляется также в костной ткани, плаценте). Выработку 1a-гидроксилазы кальцидиола в почках стимулируют как паратгормон, так и кальцитонин. Интенсивность биосинтеза фермента повышается также при снижении концентрации кальция и фосфата в плазме крови. 1a-гидроксилазы кальцидиола угнетается избытком кальцитриола, что позволяет снизить биогенез кальцитриола при избыточной продукции кальцитонина и паратгормона. Кроме того, кальцитриол индуцирует синтез в клетках почек, остеобластах некоторых других тканей 24-гидроксилазы кальцитриола. Окисляя 1, 25-дигидроксивитамин D до 1, 24, 25-тригидроксивитамина D, фермент инициирует деградацию витамина с утратой его биологической активности.

По механизму своего действия кальцитриол сходен со стероидными гормонами и реализует эффект на уровне генома, взаимодействуя с внутриклеточным рецептором кальцитриола (ВРК). К настоящему времени выявлено более 50 генов, регулируемых D-гормоном: гены, кодирующие остеопонтин, остеокальцин, интегрин avb₃ (необходим для связывания остеокластов с поверхностью кости), белки, транспортирующие кальций в кишечнике (кальбиндин) и другие. Взаимоотношения кальцитриола с другими регуляторами метаболизма костной ткани требуют дальнейших исследований, но конечные эффекты действия витамина установлены. Это – обеспечение нормального формирования костной ткани и ее минерализации, способствуя увеличению костной массы и улучшению поступления в остеобласты ионов Са²⁺ и фосфата (D-гормон индуцирует на уровне транскрипции биосинтез соответствующих транспортных белков). Особенно важно, что кальцитриол усиливает по этому же механизму (биогенез Са²⁺-связывающих белков) всасывание кальция и фосфора. Это приводит к повышению уровня их содержания в плазме крови для нормальной минерализации (2, 2-2, 8 мМ для кальция и 0, 9-1, 4 мМ для фосфата).

При гиповитаминозе D в детском возрасте нарушается формирование костей: новообразование органического матрикса продолжается, а его минерализация значительно отстает, а также наблюдается запаздывание прорезывания зубов. Возникает заболевание рахит, характеризующееся типичным сочетанием костных нарушений: искривление ног, запаздывание закрытия родничков, появление «птичьей груди», рахитических «четок» на ребрах и др. D-витаминная недостаточность у взрослых людей приводит к ослаблению минерализации в процессах ремоделирования костной ткани и развитию остеопороза. Гипервитаминоз D развивается при превышении суточной дозы (12-25 мкг) в сотни раз. Появляется стойкое повышение уровня кальция в крови в 1, 5-2 раза и явления токсикоза, вплоть до летального исхода. К рахиту приводит также недостаточное потребление кальция в раннем детском возрасте, в юношеском и зрелом возрасте недостаточное поступление в организм кальция может привести к остеопорозу и переломам костей. Суточная потребность кальция у детей до 5 лет составляет 700-800 мг, в 6-10 лет – 800-1200 мг, в 11-18 лет и у взрослых лиц – 1200-1500 мг, у пожилых людей суточное потребление кальция не должно превышать 2000 мг.

Рисунок 31. Преобразование витамина D в активную форму (кальцитриол).