Основная часть. Основные препараты женских половых гормонов – эстрогенов. Их синтетические аналоги

Введение Цель: изучить классификацию, особенности использования, методы получения и виды анализа половых гормонов эстрогенов, а также их синтетических аналогов нестероидной природы.

Задачи:

1. Изучить понятие о терапии женскими половыми гормонами;

2. Рассмотреть наиболее популярные существующие препараты стероидных и нестероидных аналогов эстрогенов;

3. Изучить особенности их действия на организм, метаболизм эстрогенов;

4. Изучить особенности синтеза, качественного и количественного анализов препаратов стероидных эстрогенов и их нестероидных аналогов;

5. Рассмотреть понятие о фитоэстрогенах, выяснить, в каком лекарственном растительном сырье они содержатся и в каких существующих лекарственных препаратах применяются.

6. Сделать подборку методик анализа в практической части.

Основным методом профилактики и коррекции климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) различными аналогами половых стероидных гормонов. Гормонотерапия в климактерии не преследует цель полного " замещения" утраченной гормональной функции яичников, а назначаются минимально-оптимальные дозы гормональных препаратов для профилактики и лечения климактерических расстройств.

В настоящее время ЗГТ в том или ином виде в пери- и постменопаузе получают 20 млн из 470 млн женщин нашей планеты. Частота и вариант, используемой ЗГТ, варьируют в значительных пределах (10-40%) и обусловлены как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью медицинского общества и населения в целом. В Германии 40% женщин используют гормональные препараты, в основном в виде таблеток, вСкандинавских странах ими пользуются 30-40% женщин, в США - от 15 до 25%, в Англии - 10%, в Европе - 20%. Американцы, безусловно, предпочитают конъюгированные эстрогены, в Европе - эстрадиол-валерат. Число женщин, принимающих гормональные средства в перименопаузе, в России составляет 1-2%.

В нашей стране, к сожалению, до сих пор среди женщин и части врачей доминирует ложная точка зрения о том, что не следует вмешиваться в естественный биологический процесс старения организма и пассивном наблюдении за инволюционными процессами. Нередко отмечается осторожное или негативное отношение к заместительной терапии гормонами, особенно назначаемой с профилактической целью. Однако число женщин, получающих гормонотерапию в пери- и постменопаузе, постоянно увеличивается, так как, с одной стороны, снижается негативное отношение медицинской общественности к гормонотерапии и, с другой стороны, достигнуты значительные успехи при применении данной терапии. Решение о том, каких женщин следует лечить, какими препаратами и в течение какого периода, зависит от таких факторов, как возраст женщины, история ее болезни, показания и противопоказания к проведению лечения, стоимость лечения и возможные побочные действия.

В зависимости от состояния пациенток перед врачом стоит непростая задача, заключающаяся в подборе заместительной терапии, что требует четкого прагматичного подхода, подкрепленного знаниями определенных принципов фармакологии ЗГТ. Несмотря на имеющийся широкий спектр гормональных препаратов, в клинической практике приходится учитывать эффекты эстрогенных и прогестагенных компонентов и их доз на сердечно-сосудистую и костную системы, метаболические процессы и функцию печени, так как одни из сочетаний могут быть благоприятны для профилактики кардиоваскулярных заболеваний, а другие могут оказывать нежелательный эффект на функцию печени и вызывать менструальноподобные выделения.

При обсуждении фармакокинетики половых гормонов с учетом различных способов применения и их потенциального клинического значения в заместительной гормональной терапии полезно иметь в виду некоторые характеристики физиологической модели циркулирующих эстрогенов и прогестерона.

В пременопаузе продукция эстрогенов яичниками в течение менструального цикла отличается большой изменчивостью. Уровень 17β -эстрадиола в плазме, самого активного эстрогена, секретируемого яичником, может в десятки раз увеличиваться в период между ранней фолликулярной и преовуляторной фазами менструального цикла (от 40 пг/мл (170 пмоль/л) или ниже и до 400 пг/мл (1400 пмоль/л) или выше). Наряду с этими циклическими изменениями в уровне эстрогенов отмечаются важные кратковременные колебания их концентрации (в течение часов), при которых изменения продукции и клиренса гормонов играют определенную роль. Уровень эстрона тоже изменяется циклично. Эстрон образуется главным образом в результате метаболизма 17β -эстрадиола, и, как правило, его концентрация остается ниже концентрации 17β -эстрадиола. Продукция последнего резко снижается до уровня 30 пг/мл после наступления менопаузы, в то время как уровень эстрона остается относительно высоким - в среднем около 40 пг/мл. Эстрогены, циркулирующие в крови женщин в постменопаузе, образуются главным образом в результате ароматизации андрогенов надпочечникового происхождения, в основном андростендиона, который превращается в эстрон, способный в дальнейшем к превращению в 17β -эстрадиол. Процессы ароматизации происходят в основном в жировой ткани, и таким образом концентрация эстрогенов остается относительно высокой у женщин с нарушением жирового обмена в постменопаузе.

У женщин, получающих ЗГТ, наблюдаются значительные колебания уровня эстрогенов в плазме крови. Эти различия не только индивидуальны, но и у каждой конкретной пациентки изменения уровня эстрогенов выражены в зависимости от времени. Хотя большинство фармакологических эффектов эстрогенов, в определенных пределах, зависит от их концентрации в плазме, часто невозможно точно определить и универсально оценить их " эффективный терапевтический уровень". В этом контексте уместно отметить, что доза эстрогенов, которая должна обеспечить эффективное предотвращение или лечение последствий постменопаузального дефицита эстрогенов, может быть разной в зависимости от выраженности климактерических расстройств. Например, у многих женщин вазомоторные симптомы удовлетворительно купируются при применении меньшей дозы эстрогенов, чем та, что необходима для эффективной профилактики потери массы костной ткани в постменопаузе.

Следовательно, возникает необходимость выбора оптимальных режимов ЗГТ с учетом системных изменений на фоне менопаузы, несмотря на то, что у всех женщин реакция репродуктивной системы однотипна - снижение функции яичников. Цель любой гормонотерапии должна, таким образом, состоять в определении наиболее приемлемой дозы, типа и пути введения стероидных гормонов, которые обеспечат оптимальный клинический успех с минимальными побочными действиями.

Знание фармакологии различных видов эстрогенов и прогестагенов позволяет клиницистам индивидуально подобрать препараты и режимы их назначения для лечения климактерических расстройств в зависимости от соматического и гинекологического статуса пациентки и возможных факторов риска.(1)

Общие понятия о гормонотерапии

Гормонотерапия - лечебное применение продуктов внутренней секреции эндокринных желез (гормонов). Гормоны изготовляют из животного сырья и получают путем синтеза. Гормонотерапия может быть заместительной, стимулирующей, тормозящей и блокирующей.

Заместительная гормонотерапия должна быть постоянной, так как с прекращением приема препарата симптомы болезни возвращаются. Стимулирующая терапия препаратами гормонов яичника, эстрогенами и прогестероном имеет место при лечении овариальной гиперфункции с нарушением менструального цикла. К тормозящей и блокирующей гормонотерапии относится лечение дисфункциональных маточных кровотечений препаратами мужского полового гормона тестостерона. При лечении гинекологических больных широко применяются адренокортикотропный гормон (АКТГ), препараты кортизона, инсулин, питуитрин и другие.

Правильный выбор дозы гормонального препарата имеет большое значение для полноценного эффекта гормонотерапии. Дозы гормональных препаратов обозначают в единицах массы - для препаратов чистых гормонов и синтетических аналогов (синестрол X0, 001 г, прегнин -0, 05 г), и в условных биологических единицах действия (ЕД), например, фолликулин в ампулах по 1 мл с содержанием 5000, 10 000 и 50 000 ЕД.

Выбор метода введения зависит от сохранения активности гормональных препаратов. Препараты стойкие к воздействию ферментов пищеварительного тракта применяются внутрь в таблетках (синестрол, октэстрол - 0, 001 г, диэтилстильбэстрол - 0, 001 г и др.). Некоторые препараты, хорошо всасывающиеся слизистой оболочкой полости рта, применяются сублингвально в специальных таблетках (прегнин, метилтестостерон - 0, 005). Наиболее распространенным методом гормонотерапии является парентеральное введение препаратов. В зависимости от растворимости гормональных веществ применяются водные растворы для подкожного и внутримышечного введения и масляные растворы для внутримышечного введения. Масляные растворы перед введением подогревают до температуры тела. Внутривенное введение применяют только для водных растворов (инсулин, гидрокортизон).

Современная гормонотерапия располагает препаратами с замедленным и удлиненным действием (эстрадиол дипропионат 0, 1 % масляный раствор в ампулах по 1 мл, 17-оксипрогестеронкапронат 12, 5 % масляный раствор по 1 мл В ампулах). Синтетические прогестины, состоящие из гестагенов и эстрогенов (инфекундин, эслютон, овулен, метрулен, ановлар) используются в гинекологии не только для контрацепции, но и для лечения дисфункциональных маточных кровотечений.

При уходе за больными, получающими гормональную терапию, необходимо знать, что терапию женскими половыми гормонами проводят циклически: вслед за эстрогенами назначают прогестерон, доза гормональных препаратов понижается постепенно. Необходимо четко фиксировать в истории болезни дозу и дату введения гормонального препарата.

Типы заместительной гормональной терапии.

1. Существуют следующие основные типы заместительной гормональной терапии:

2. Эстрогены – монотерапия;

3. Комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (Климонорм и т.д.);

4. Комбинация эстрогенов с андрогенами;

5. Реже монотерапия прогестагенами или андрогенами.

Препараты эстрогенов.

Препараты эстрогенов используются в заместительной гормональной терапии при лечении климактерических расстройств. " Натуральные" эстрогены - это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, но по своей химической структуре он идентичен натуральному.

В клинической практике используются следующие препараты эстрогенов:

1. синтетический " натуральный" эстрадиол-17β;

2. эстрадиола валерат, который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол;

3. конъюгированные эстрогены представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, так как их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин конъюгированные эквин-эстрогены (КЭЭ).

В течение последних 20-25 лет в Европе доминируют препараты для заместительной гормональной терапии, содержащие эстрадиол-17β и эстрадиола валерат. Установлены оптимальные дозы эстрогенных препаратов для лечения типичного климактерического синдрома, для профилактики атеросклероза, остеопороза. Эти же дозы эстрогенов целесообразно назначать и при других показаниях. (2)

Основная часть. Основные препараты женских половых гормонов – эстрогенов. Их синтетические аналоги

Натуральные половые гормоны эстрогены играют большую роль в нормализации деятельности организма.

Под их воздействием снижается уровень холестерина, восстанавливается нормальное количество α -липопротеидов в крови.

Почти все препараты, относящиеся к эстрогенной группе, назначают в случаях патологии функции яичников:

1. гипоплазии полового аппарата и вторичных половых признаков;

2. климактерических расстройствах;

3. слабости родовой деятельности;

4. бесплодии;

5. аменореях всех разновидностей;

6. замедленном развитии половых органов.

Противопоказания у них тоже практически едины:

- препараты запрещено принимать при злокачественных и доброкачественных новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов у женщин (в возрасте до 60 лет);

- при склонности к маточным кровотечениям, мастопатии, эндометрите.

Основное действие этих препаратов направлено на угнетение образования гипофизом гонадотропных гормонов и торможение процессов, происходящих в женской репродуктивной сфере. В данном случае эти препараты выступают в роли средств контрацепции.

В настоящее время существует огромное количество оральных контрацептивов, многие из которых содержат в себе большое количество гормонов. Прием таких препаратов может привести к увеличению объемов и массы тела.

Поэтому фармакологи пытаются усовершенствовать препараты, снижая в них содержание гормонов до минимума.

Подбор гормонального препарата должен проводиться только врачом.

Перед назначением препарата женщине необходимо пройти осмотр, сдать анализы крови, мочи, измерить артериальное давление.

Если назначение препарата проводится специалистом с учетом всех индивидуальных особенностей, то прием оральных контрацептивов не причинит никакого вреда. Использование препарата без рекомендаций врача может повлечь серьезный ущерб для здоровья.

Гормональные контрацептивы предотвращают созревание фолликулов в яичниках и тормозят овуляцию, оказывают влияние на слизь в шейке матки, в результате чего она становится непроходимой для сперматозоидов, препятствуют прикреплению оплодотворенной яйцеклетки.

Эффективность гормональных препаратов составляет практически 100%, единственным условием является их регулярное применение.

Существуют факторы, ослабляющие действие гормональных контрацептивов:

- курение;

- употребление большого количесва алкоголя;

- рвота;

- некоторые лекарственные средства.

Гормональные препараты помимо их основной направленности деятельности обладают противовоспалительным действием, снижают риск внематочной беременности, нормализуют менструальный цикл, предотвращают развитие онкологических заболеваний. Гормональные контрацептивы не влияют на детородную функцию, через некоторое время после их отмены у женщины восстанавливается способность к оплодотворению.

Ниже приведён список эстрогенных лекарственных средств, широко применяющихся в гинекологической практике.

Эстрон - натуральный гормональный препарат, выделенный из мочи беременных женщин или беременных животных. Эстрон (фолликулин) по своим свойствам и воздействию аналогичен фолликулярному гормону эстрадиолу и входит в ряд эстрогенов или эстрогенных веществ, при введении которых в организм происходит стимуляция развития матки, вторичных женских половых признаков при их замедленном развитии, используется после хирургического вмешательства.

С участием эстрона в организме женщины восстанавливаются функции половых желез в старшем возрасте, вызывается пролиферация эндометрия, так как гормон необходим женскому организму именно для нормального развития.

Вводится в организм инъекциями. В последнее время предпочтение отдается синтетическим эстрогенным аналогам, в лечении и профилактике используется этинилэстрадиол.

Назначают эстрон при патологии, развившейся из-за дисфункции яичников, вторичной половой недостаточности, климактерических расстройствах, слабости родовой деятельности и переношенной беременности.

Оказание помощи происходит и в случаях первичной и вторичной аменореи, гипертонической болезни в климактерическом периоде.

Наблюдаются положительные изменения при спазме периферических сосудов. Но в случаях, когда препарат применяется долгий период, возможно появление маточных кровотечений, а назначенный для лечения и профилактики атеросклероза у мужчин вызывает феминизацию.

Противопоказан эстрон:

- при эндометрите;

- в гиперэстрогенной фазе климактерического периода;

- склонности к маточным кровотечениям;

- мастопатии;

- в случаях доброкачественных и злокачественных новообразований молочных, половых, других органов (после 60 лет это противопоказание снимается).

Синестрол - относится к эстрогенным препаратам и используется в качестве сопутствующего средства при лечении онкологических заболеваний. Дает хороший эффект после хирургического вмешательства, лучевой терапии), легко переносится, но в ряде случаев наблюдается появление тошноты, рвоты, головокружения.

Превышение доз препарата могут проявиться в понижении половой функции, уменьшения размеров яичек, пигментации сосков, набухании молочных желез у мужчин, токсическом повреждении печени, пролиферация слизистой оболочки матки и кровотечения у женщин.

Не рекомендуется применять синэстрол и аналогичные ему препараты во время беременности, при заболеваниях почек и печени.

Бисекурин - это комбинированный гормональный препарат, выполняющий не только контрацептивные функции, но применяемый и при генитальном эндометриозе, гипоплазии матки, дисменорее.

В настоящее время существует огромное количество оральных контрацептивов, многие из которых содержат в себе большое количество гормонов.

Жанин - один из последних оральных контрацептивов, относящихся к группе препаратов с пониженным содержанием гормонов.

Как и другие контрацептивы, он предупреждает возникновения нежелательной беременности. Но даже несмотря на сравнительно малое содержание гормона этинилэстрадиола (всего 0, 03 мг), он имеет побочные действия.

Как правило, побочные эффекты от применения жанина возникают в первые несколько месяцев с начала его приема, но со временем они пропадают:

- боли и напряженность в области молочных желез, их заметное увеличение, кровянистые маточные выделения;

- головные боли, снижение или повышение полового влечение (половая гиперактивность), частые и резкие перепады настроения, нарушение зрения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, покраснения кожи, зуд.

Редко - отечность, снижение или увеличение массы тела, возникновение аллергических реакций, повышенная утомляемость и развитие тромбозов.

При этом применение жанина нежелательно при наличии у женщины следующих заболеваний и нарушений:

- артериальные и венозные тромбозы;

- постоянные мигрени;

- сахарный диабет различных форм тяжести;

- расстройство работы поджелудочной железы, в том числе панкреатит в стадии обострения;

- артериальная гипертензия;

- доброкачественная или злокачественная опухоль печени;

- печеночная недостаточность;

- обнаруженные злокачественные гормонозависимые заболевания;

- неопределенные вагинальные кровотечения;

- беременность и период лактации.

При повышенной чувствительности к компонентам препарата необходима консультация гинеколога, который подберет аналогичный по действию контрацептив.

Тризистон - контрацептивный гормональный препарат, действие которого, по мнению медиков, ничуть не отличается от естественных физиологических процессов.

Кроме того, тризистон прекрасно переносится и подтверждает хорошую защиту. О противопоказаниях пока предпочитают не говорить.

Инфекундин - женский половой гормон, получаемый искусственным путем. Назначают внутрь при дисфункциональных маточных кровотечениях (принимать по 1 таблетке каждые 4 ч.).

Но при наличии опухоли нельзя принимать эстрогены, а также если имеются наклонности к тромбозам.

Диэтилстильбэстрол - синтетический гормональный препарат, активней аналогичного ему соединения натуральных эстрона и синэстрола.

В организм вводится в виде внутримышечных масляных инъекций.

Применение данного препарата в настоящее время очень ограничено, так как имеет большое количество побочных реакций. В свете новых исследований и разработок появились более полные сведения о его воздействии на организм и найдены аналогичные по эффективности, но безопасные средства.

Применение препарата ранее как эстрогенного, контрацептивного средства женщинами, по заявлению ученых, ведет у последних генетические изменения молекул ДНК.

В дальнейшем у детей обоих полов, рожденных от таких женщин, происходят изменения в развитии половых репродуктивных органов, результатом которых может быть бесплодие.

При онкологических заболеваниях молочной железы назначается пожилым женщинам, причем в минимальных дозах и под тщательным врачебным контролем.

При болезнях почек и печени, тромбофлебите препарат противопоказан.

Овидон - противозачаточный препарат, тормозит овуляцию, предотвращает нежелательную беременность.

Назначают при нарушениях менструального цикла, болях во время менструального цикла. Препарат может оказывать побочные действия: на пищеварительную систему, вызывая диспептические растройства, на центральную нервную систему, провоцируя головные боли, сильную утомляемость. Овидон влияет на эндокринную систему, возникают колебания веса.

Могут наблюдаться маточные кровотечения. Препарат имеет множество противопоказаниий, помимо общих, характерных для всех гормональных средств, противопоказан при гепатитах, холециститах, патологии сердца, анемиях.

Три-регол - гормональный контрацептивный препарат. Подавляет овуляцию. Показан при нарушениях менструального цикла. Препарат с осторожностью назначают женщинам, у которых имеется сахарный диабет, психические растройства, патология со стороны сердечно-сосудистой системы, миома матки и мастопатия. Помимо основных побочных эффектов, характерных для препаратов данной группы, может провоцировать судорожный синдром.

Триквилар — комбинированный контрацептивный препарат. Содержит гестаген и эстроген. Препятствует созреванию яйцеклетки, тормозит овуляцию. Не рекомендуется назначать курящим женщинам. Во время приема препарата необходимо осуществлять периодический контроль за уровнем артериального давления, содержанием холестерина в крови, проводить исследования молочных желез и функций печени.

Побочные действия траквилара наблюдаются редко и только в самом начале применения. Траквилар противопоказан женщинам, подвергающим большим нагрузкам голосовые связки, т. е. профессиональным лекторам, дикторам, певцам. (3)