Пример 11.6

Rp.: Solutionis Ringed – Locki 400 ml Sterilisetur! Da tales doses N. 10 Signa. Для внутривенного введения

Состав следующий:

Натрия хлорид 9, 0 г

Калия хлорид 0, 2 г

Кальция хлорид (в пересчете на безводный) 0, 2 г

Натрия гидрокарбонат 0, 2 г

Глюкоза (в пересчете на безводную) 1, 0 г

Вода для инъекций До 1 л

Препарат получают путем смешивания равных объемов двух отдельно изготовленных растворов.

Состав первого раствора следующий:

Натрия хлорид 3, 6 г

Калия хлорид 0, 08 г

Кальция хлорид 0, 08 г

Глюкоза безводная 0, 4 г

Вода для инъекций До 200 мл

рН раствора 5, 5 – 6, 5

Второй раствор отвечает составу:

Натрия гидрокарбонат 0, 08 г

Вода для инъекций До 200 мл

рН раствора 7, 8 – 8, 5

На оборотной стороне ППК выполняют следующие расчеты:

• номинальный объем одной дозы – 400 мл. Объем во флаконе – 408 мл (больше номинального на 2 %), сумма общих номинальных объе­мов на 10 доз – 4000 мл; объем для заполнения флаконов – 4080 мл;

• масса натрия хлорида – 36, 0 г; для объема 4080 мл – 36, 72 г;

• масса калия хлорида – 0, 8 г; для объема 4080 мл – 0, 81 г;

• масса кальция хлорида – 0, 8 г; для объема 4080 мл – 0, 81 г;

• масса глюкозы водной (влажность 10 %) – 4, 44 г; для объема 4080 мл – 4, 52 г;

• масса натрия гидрокарбоната – 0, 8 г; для объема 4080 мл – 0, 81 г;

• объем воды для инъекций для каждого раствора по 2000 + + 40 = 2040 мл (2 % от номинального объема).

Лицевую сторону ППК заполняют по памяти после изготовления растворов до стерилизации.

Дата ППК 11.6. (раствор № 1).

Aquae pro injectionibus 1360 ml

Natrii chloridi 36, 72

Glucosi hydrici 4, 52

Kalii chloridi 0, 81

Sol. Calcii chloridi (1: 10) 8 ml

Aquae pro injectionibus 672 ml

V_H – 2000 ml; V_{n p} – 2040 ml

Изготовил: Проверил:

Расфасовал по 204 мл числом 10: Отпустил:

Дата ППК 11.6 (раствор № 2).

Aquae pro injectionibus 1360 ml

Natrii hydrocarbonatis (x.ч.) 0, 81

Aquae pro injectionibus 680 ml

V_H – 2000 ml V_np – 2040 ml

Изготовил: Проверил:

Расфасовал по 204 мл числом 10: Отпустил:

Технологии изготовления. Подготовительные мероприятия. Они включают создание асептических условий изготовления (подго­товка асептического блока, персонала, оборудования, вспомога­тельного материала, тарокупорочных средств); подготовку лекар­ственных и вспомогательных веществ.

Растворение и химический контроль. На этой стадии осуществля­ют: дозирование (отмеривание) растворителя, добавление лекар­ственных веществ, введение стабилизатора, химический контроль. При изготовлении растворов для инъекций и инфузий в сте­рильную подставку вначале отмеривают приблизительно ²/₃ необ­ходимого объема воды для инъекций, затем добавляют рассчи­танную массу лекарственного вещества и тщательно перемешива­ют до полного его растворения. Для изготовления растворов кис­лоты аскорбиновой вода должна быть свежекипяченой. Раствор перемешивают до окончания выделения углерода диоксида.

В случае использования порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов и др.) их растворяют вместе с лекар­ственным веществом. Если используют стабилизатор в виде рас­твора, его отмеривают стандартным каплемером после растворе­ния лекарственного вещества. В условиях лабораторного занятия стабилизатор можно дозировать с помощью эмпирического каплемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, вновь раствор перемешивают. Провизор-аналитик проверяет рас­твор на содержание лекарственного вещества, всех вспомогатель­ных веществ, контролирует значение рН раствора.

Некоторые особенности имеют процессы изготовления раство­ров: натрия гидрокарбоната и Рингера–Локка. При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната в стерильную подставку с крыш­кой отмеривают ²/₃ нужного объема воды для инъекций. Добавля­ют рассчитанное количество натрия гидрокарбоната квалифика­ции «х. ч.» или «ч.д.а.», перемешивают до полного растворения кристаллов в течение 2 – 3 мин. Растворяют и перемешивают при температуре не выше 20 °С в закрытой подставке, избегая сильно­го взбалтывания. Затем доливают остальной объем растворителя. Провизор-аналитик контролирует раствор на содержание натрия гидрокарбоната и значение рН.

При изготовлении раствора Рингера–Локка необходимый объем воды для инъекций делят на две части и готовят два раствора.

1. В стерильную емкость отмеривают от первой части воды для инъекций ²/₃ необходимого объема, растворяют натрия хлорид, глюкозу водную, калия хлорид, добавляют раствор кальция хло­рида, перемешивают до полного растворения всех лекарственных веществ. Затем доливают остальной объем первой части воды для инъекций, перемешивают.

2. В другой отдельной стерильной емкости во второй части воды аналогично изготавливают раствор натрия гидрокарбоната (см. тех­нологию изготовления растворов натрия гидрокарбоната, описан­ную выше). Во избежание потери углерода диоксида, образующего­ся при гидролизе, растворяют, по возможности, при температуре не выше 20 °С в закрытом сосуде, избегая сильного взбалтывания.

Провизор-аналитик контролирует качественное и количествен­ное содержание натрия, калия, кальция хлоридов, глюкозы, на­трия гидрокарбоната и значение рН растворов. Собственно рас­твор Рингера–Локка изготовляют после стерилизации двух рас­творов. В асептических условиях вскрывают необходимое количе­ство флаконов с растворами № 1 и 2, добавляют раствор электро­литов с глюкозой во флакон с раствором натрия гидрокарбоната. Флаконы укупоривают теми же резиновыми пробками, закрыва­ют алюминиевыми колпачками под обкатку или «под обвязку» пергаментом.

Все флаконы с раствором Рингера–Локка контролируют на отсутствие механических включений. От каждой серии изготов­ленного раствора отбирают один флакон на анализ по всем физи­ко-химическим показателям. Флаконы с раствором Рингера–Лок­ка оформляют новыми этикетками и предупредительной надпи­сью (дополнительной этикеткой) «Изготовлено асептически. Срок годности 1 день».

Фильтрование и фасовка. Стадия включает фильтрование; дози­рование; укупорку резиновыми пробками; первичный контроль отсутствия механических включений; укупорку (обкатку) метал­лическими колпачками; маркировку флаконов.

При удовлетворительном результате химического анализа рас­твор фильтруют через стерильный складчатый фильтр из фильт­ровальной бумаги с подложенным тампоном ваты медицинской хирургической. Возможна фильтрация при разрежении 0, 15 – 0, 25 атм с использованием аппаратуры, создающей вакуум. В дан­ном случае используют стерильные фильтрующие воронки обрат­ного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекшегося стекла) ПОР 10 (размер пор 3–10 мкм), ПОР 16 (размер пор 10–16 мкм).

При вакуумном фильтровании с перепадом давления 0, 2 до 0, 5 атм взамен ватно-марлевых, стеклянных фильтров в качестве глубин­ного погруженного фильтрующего элемента может быть исполь­зован ЭФ-Ф 4 – 7 (изготовлен из фторопласта Ф 4 белого цве­та), возможно использование фильтра аналитического ФА-25 или ФА-47, представляющих шприцевую фильтр-насадку много­разового использования для крепления соответствующей ядерной мембраны типа «Трекпор» диаметром 25 или 47 мм. Разрешается использование мембранных дисковых фильтров серии ФМ.

Первые порции фильтрата фильтруют повторно. При изготов­лении одной дозы раствора фильтрование сочетают с одновре­менным дозированием в стерильный флакон, который укупори­вают стерильной резиновой пробкой, проводят первичный конт­роль отсутствия механических включений в соответствии с дей­ствующей Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту.

При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. Поэтому вначале от общего объема профильтрованного раствора целесообразно ото­брать во флакон пробу для предварительного контроля на отсут­ствие механических включений, затем раствор разливают в под­готовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают. При фасовке растворов кислоты аскорбино­вой, глюкозы необходимо заполнять флакон доверху, чтобы умень­шить объем воздуха (кислорода) над раствором. При фасовке рас­творов натрия гидрокарбоната флаконы заполняют приблизительно на 80 % их вместимости (во избежание разрыва флаконов во вре­мя стерилизации за счет выделения углерода диоксида).

Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренны­ми стерильными резиновыми пробками, закрывают металличе­скими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Про­веряют качество укупорки. Флаконы с растворами натрия гидро­карбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку» даже в учебных условиях. Флаконы маркируют надписью, жето­ном или с помощью штамповки. В условиях учебной лаборатории применяют обвязку флакона пергаментной бумагой, на которой простым карандашом отмечают название раствора лекарственно­го вещества, концентрацию, объем, ФИО изготовившего раствор, время начала изготовления раствора. Каждый из растворов, вхо­дящих в комплект раствора Рингера–Локка, маркируют индиви­дуально.

Стерилизация. Растворы во флаконах стерилизуют в паровом стерилизаторе насыщенным паром под давлением 1, 1 атм, при температуре (120 + 2) °С. Раствор натрия тиосульфата стерилизу­ют 30 мин текучим паром при 100 " С (в виде исключения). Срок годности этого раствора 2 дня. После окончания стерилизации рас­творов глюкозы необходимо обеспечить их быстрое охлаждение. Недопустимо, чтобы флаконы с раствором длительное время на­ходились в паровом стерилизаторе. Это приводит к увеличению содержания 5-ОМФ и родственных ему соединений. По заверше­нии стерилизации растворов натрия гидрокарбоната разгрузку сте­рилизатора следует производить не ранее чем через 20 – 30 мин после того, как давление внутри стерилизационной камеры ста­нет по данным манометра равным нулю (во избежание разрыва флаконов из-за выделяющегося углерода диоксида).

Маркировка (оформление к отпуску). Основную и дополнитель­ные (надписи) этикетки для флаконов с инъекционными раство­рами в аптеке лечебно-профилактического учреждения оформля­ют до начала изготовления. Используют основную этикетку сине­го цвета «Для инъекций» или «Стерильно». На этикетке указыва­ют: номер рецепта или требования; название раствора, концент­рацию, объем, способ введения (внутривенно, при инфильтра-ционной анестезии и т.п.); адрес, номер больницы; название от­деления больницы; номер аптеки; дату изготовления; срок годно­сти; теоретическую осмолярность (для инфузионных растворов); кто изготовил, проверил, отпустил; серию, номер анализа, цену. Флакон снабжают дополнительными этикетками или надписями «Беречь от детей», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте» (при необходимости).

Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, простери-лизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней, укупоренных «под обвязку» – не более 2 сут. Хранить растворы следует в прохладном, защищенном от света месте. Раствор не подлежит хранению после вскрытия упаковки и неполном использовании раствора.

Контроль качества. Проводят вторичный контроль отсутствия механических включений, физико-химический анализ, бракераж. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), от­сутствие механических включений – дважды (до и после стери-лизации раствора), подлинность, значение рН раствора и коли­чественное содержание лекарственных веществ (до и после стери­лизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных (до стерилизации), номинальный объем, каче­ство укупорки. Все изготавливаемые в аптеке растворы, как пра­вило, – бесцветные прозрачные жидкости.

Значения рН наиболее часто изготовляемых растворов: ново­каина 3, 8 – 4, 5; кофеина натрия бензоата 6, 8 – 8, 5; натрия тио­сульфата 7, 8 – 8, 4; кислоты аскорбиновой 6, 0 – 7, 0; глюкозы 3, 0 – 4, 1; натрия гидрокарбоната 8, 1–8, 9; Рингера–Локка после сме­шивания двух растворов 7, 5 – 8, 2.

Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполне­ние проверяют калиброванным шприцем; в сосудах вместимос­тью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при (20 + 2) °С. Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытесне­ния воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального.

Отклонения, допустимые в объеме растворов для инъек­ций, изготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (дозировании) в градуированные флаконы: + 10% – при выписанном номинальном объеме до 50 мл; +5% – при более 50 мл.

Физико-химический анализ раствора натрия гидрокарбоната проводят только через 2 ч после стерилизации, после полного охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают с целью перемешивания и растворения угле­рода диоксида, находящегося над раствором.

Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, отмечая:

1) номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, номер лечебного учреждения, его отделения;

2) данные по стадиям изготовления:

растворение – наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций; наименование и объем изготовленного раствора; подпись изготовившего раствор;

• фильтрование и фасовка (дозирование) – объем, мл; число флаконов (бутылей); подписи: расфасовавшего; проводившего первичный контроль на механические включения;

• стерилизацию – температура; время (от... до...); термо-тест; подпись проводившего стерилизацию;

контроль готового продукта – подпись проводившего вто­ричный контроль отсутствия механических включений; номера ана­лизов до и после стерилизации; число флаконов готовой продук­ции, поступившей для отпуска; подпись лица, допустившего го­товую продукцию к отпуску. Изготовленные в аптеках растворы также подвергают бактерио­логическому контролю на санитарно-эпидемиологических стан­циях (СЭС) выборочно, но не реже 2 раз в квартал, а также на содержание пирогенных веществ ежеквартально.