Гормональная регуляция роста

Генетическая пpогpамма pоста pеализуется чеpез гумоpальную эндокpинную систему, включающую все известные гормоны (тиpеоидные, инсулин, кальцийpегулиpующие, надпочечниковые, половые), но особое значение имеет гипоталамо-гипофизаpная регуляция роста, центральным звеном которой является соматотpопин (СТГ).

Биосинтез и секреция СТГ происходит в соматотрофах - наиболее многочисленных клетках, составляющих около 50% массы аденогипофиза. СТГ представляет собой одноцепочечный пептид, содержащий 191 аминокислоту. Ген, контролирующий синтез СТГ локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q22-q24). От 5 до 15% от общего количества гормона представлено СТГ, состоящим из 176 аминокислот и обладающим более низкой биологической активностью. СТГ секретируется эпизодически в виде секреторных пиков. Продолжительность такого секреторного импульса варьирует от 2 до 6 часов, а амплитуда достигает 5-20 нг/мл. Нередко один пик включает несколько кратковременных секреторных импульсов, продолжительностью 30-40 минут. Количество СТГ, секретируемого у здоровых детей, зависит от пола, возраста и стадии полового развития и колеблется от 0, 02 до 0, 06 МЕ/кг в сутки. Синтез и секреция СТГ контролируется двумя гипоталамическими нейропептидами - соматотропин-рилизинг-гормоном (СТГ-РГ, соматолиберин) и соматостатином (ССТ).

СТГ-РГ синтезируется преимущественно в нейронах аркуатного ядра, а аксоны заканчиваются в области срединного возвышения гипоталамуса. Установлено, что в гипоталамусе образуются два типа СТГ-РГ - пептиды, состоящие из 40 и 44 аминокислот. Ген, контролирующий синтез СТГ-РГ, локализован на 20 хромосоме (20q11.2). СТГ-РГ стимулирует синтез и секрецию СТГ соматотрофами и тем самым определяет преимущественно амплитуду секреторного выброса.

ССТ (3q28) синтезируется в нейронах перивентрикулярного сплетения, паравентрикулярного, супраоптического, аркуатного и вентромедиального ядер гипоталамуса. Окончания нейронов находятся в срединном возвышении гипоталамуса, откуда гормон попадает в портальную систему кровообращения гипофиза. ССТ представлен двумя биологически активными пептидами, состоящими из 14 и 28 аминокислот. Кроме того, ССТ обнаружен в эндокринных клетках различных органов (желудок, поджелудочная железа, тонкая кишка, щитовидная железа и др.) и в других отделах мозга и периферической нервной системы. ССТ в гипофизе ингибирует секрецию СТГ и модулирует в гипоталамусе время возникновения секреторного импульса, начало которого совпадает с прекращением его ингибирующего эффекта на соматотрофы.

Предполагается, что наряду с СТГ-РГ и ССТ, существуют другие регуляторные системы, влияющие на секрецию СТГ. Показано, что в гипоталамусе синтезируются несколько пента-, гекса- и гептапептидов, стимулирующих СТГ и получивших название СТГ-рилизинг-пептидов (СТГ-РП). Активность СТГ-РП в отношении секреции СТГ в гипофизе превышает активность СТГ-РГ, и, кроме того, СТГ-РП воздействуют на аркуатные ядра гипоталамуса, усиливая высвобождение СТГ-РГ. Кроме того, получен ряд небелковых соединений (бензолактамы, спироиндолин), являющихся функциональными аналогами СТГ-РГ, значительно более активными в отношении избирательной стимуляции секреции СТГ. Эти вещества получили общее название «секретагоны гормона роста».

Регуляция гипоталамической секреции СТГ-РГ и ССТ осуществляется не только по принципу обратной связи гормоном роста гипофиза (СТГ стимулирует секрецию ССТ и ингибирует СТГ-РГ), но и системой нейротрансмиттеров мозга. Ацетилхолин стимулирует секрецию СТГ, избирательно ингибируя соматостатин-секретирующие нейроны. Показано, что активация a₂-адренорецепторов приводит к стимуляции СТГ-РГ-нейронов и подавлению ССТ, а активация a₁- и b₂-адренорецепторов к стимуляции секреции ССТ. В результате активация a₂-адренорецепторов оказывает стимулирующее, а a₁- и b₂-адренорецепторов - ингибирующее влияние на секрецию СТГ. Дофамин в первую фазу стимулирует соматостатиновые нейроны, а далее снижает соматостатиновый тонус, что приводит к повышению СТГ-РГ-индуцированной секреции СТГ. Данных об участии серотонина и g-аминомасляной кислоты в регуляции физиологической секреции СТГ нет.

В регуляции секреции СТГ большое значение имеют тиреоидные гормоны (потенцируют синтез СТГ-РГ), глюкокортикоиды (в физиологических концентрациях усиливают, а в избыточных - тормозят синтез СТГ) и половые гормоны (андрогены увеличивают амплитуду секреторных выбросов, а эстрогены увеличивают их частоту).

На секрецию СТГ существенное влияние оказывают внешние факторы: питание, физическая нагрузка, сон. Так показано, что повышение уровня глюкозы и свободных жирных кислот в крови снижает спонтанную и стимулированную секрецию СТГ, и, напротив, при гипогликемии и под воздействием некоторых аминокислот (аргинин, орнитин) функция соматотрофов активируется. Физическая нагрузка является активным стимулятором секреции СТГ, причем выраженность реакции гипофиза зависит от интенсивности физической нагрузки. Скорость секреции СТГ в фазу медленноволнового глубокого сна в 4-5 раз выше, чем в период засыпания. Кроме того, имеется циркадный ритм, независимый от сна: максимальную скорость секреции СТГ обнаруживают с 23 до 4 часов утра, а минимальную - с 7 до 12 и с 20 до 23 часов.

Воздействие СТГ на ткани заключается, прежде всего, в стимуляции синтеза в печени, почках и других тканях белков (гены, определяющие их синтез картированы - 12q22-q24.1) - инсулиноподобного ростового фактора I (ИФР-I) или соматомедина С (СМ-С) и инсулиноподобного ростового фактора II (ИФР-II), на 50% идентичных инсулину по аминокислотной последовательности и, как и инсулин, снижающих уровень глюкозы в крови. СТГ является наиболее важным стимулятором роста костей, причем СТГ оказывает двойной эффект: инициирует дифференцировку клеток зародышевой зоны ростовой пластинки, а ИФР-I, образующийся под влиянием СТГ в печени и хрящевой ткани, воздействует на рост клона этих клеток. СТГ и ИФР-I стимулируют остеобласты, синтез остеокальцина - белка костного матрикса, протеингликанов зубного матрикса. В зрелой кости СТГ так же усиливает остеообразование и в меньшей степени - остеорезорбцию и увеличение костной массы. Подобный двойной эффект СТГ имеется в других тканях: соединительной ткани, мышцах, коже. ИФР-I и ИФР-II стимулируют пролиферацию клеток астроглии, тиреоцитов, тимоцитов, клеток-предшественников эритропоэза, клеток нервных ганглиев, синтез и секрецию гормонов надпочечниками, яичками, яичниками, щитовидной железой, функцию клеток иммунной системы, эпителия и др.

Кроме ростового и анаболического эффекта СТГ усиливает липолиз, а с другой стороны, увеличивает количество преадипоцитов, которые при участии ИФР-I дифференцируются в адипоциты. СТГ снижает экскрецию натрия с мочой, способствует увеличению объема внеклеточной жидкости, кратковременному снижению, а затем повышению уровня глюкозы и СЖК в крови.

Помимо ИФР, в тканях синтезируются ряд белков – СТГ-зависимых факторов роста, оказывающих преимущественно паракринное влияние на рост и дифференцировку тканей (таблица 1.1.).

Таблица 1.1.