Перименопаузального возраста

При выраженных симптомах постменопаузального синдрома алгоритм обследования включает систему последовательного об­суждения необходимых вопросов, связанных с характеристикой

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

клинических проявлений, выявлением преимуществ ЗГТ, оценкой факторов риска, отношения к этому методу профилактики и/или лечения самой пациентки. В ходе обсуждения принимаются также во внимание репродуктивный анамнез и статус к моменту обсле­дования и определяется спектр необходимых дополнительных диа­гностических мероприятий.

Непосредственными показаниями к ЗГТ служат:

• вегетоневротические нарушения (приливы жара, ночные поты, депрессия, нарушения сна);

• урогенитальные нарушения (диспареуния, сухость во вла­галище, учащенное мочеиспускание, дизурия, недержание мочи);

• системные нарушения (остеопороз, ИБС).
Абсолютными противопоказаниями для проведения ЗГТ явля­
ются:

• рак молочной железы;

• рак эндометрия;

• коагулопатии;

• нарушения функции печени;

• тромбофлебит;

• маточное кровотечение неуточненного генеза.

Учитывая сложное переплетение патобиологии возрастных си­стемных изменений в организме женщины и нередкую неоднознач­ность принимаемых решений, мы сочли целесообразным отойти от традиционного описания лечебных мероприятий и ЗГТ примени­тельно к каждому из конкретных осложнений постменопаузально-го периода в отдельности и представить эту проблему комплексно, предоставив врачу самостоятельное решение относительно раци­онального выбора оптимальной стратегии и методов воздействия. Соответственно этому ниже изложены общие принципы ведения женщин с интактной маткой в пери- и постменопаузальном воз­расте, возможности использования современной ЗГТ, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов, альтернативных и различных других методов воздействия.

К настоящему времени достаточно четко сформулирована кон­цепция о кратко- и долгосрочной стратегии ЗГТ, не подлежит со­мнению постулат о необходимости реализации защитного эффекта прогестагенов по отношению к эндометрию, выявлены нюансы клинического профиля и фармакодинамического эффекта проге-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

стинов (производных прогестеронового и норстероидного ряда). Можно также считать установленными альтернативы лечения ран­них проявлений менопаузального синдрома путем назначения ком­бинированных эстроген-гестагенных препаратов в циклическом и (в более старшем возрасте) монотонном режимах у практически здоровых женщин [27, 29]. Особое место среди популяции женщин постменопаузального возраста, у которых выявлены несомненные показания к ЗГТ, занимает когорта женщин с преждевременной (до 40 лет) идиопатической или хирургической менопаузой в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4—5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, т.е. в возрастной группе, в которой ИБС встречается редко [20]. Если же принять во внимание, что порог возникновения костных пере­ломов у женщин группы риска достигается через 10—15 лет после прекращения функции яичников, то становится очевидным, что для женщин с преждевременной менопаузой этот период наступает уже в 6-м десятилетии жизни.

В процессе первоначального консультирования пациентка должна быть ориентирована врачом в отношении оптимальной про­должительности основного курса постменопаузальной ЗГТ.

В рамках кратковременной и средней продолжительности стра­тегии для устранения симптомов лечение проводится на протяже­нии 2—3 лет с постепенным выходом из лечебной программы при условии обратного развития симптомов. При их возобновлении по­сле отмены ЗГТ лечение продолжают до окончательного достиже­ния благоприятных результатов и устранения симптомов. При же­лании пациентки продолжать лечение после устранения симптомов при достижении хорошего самочувствия и/или в связи с семейным риском остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний при адек­ватном мониторинге и благоприятных обстоятельствах ЗГТ может быть продолжена в аналогичном режиме до 3-5 лет, после чего не­обходим пересмотр стратегии. Долговременная стратегия предусма­тривает принятие первоначального решения о продолжительности лечебного воздействия не менее 5 и, в отдельных случаях, до 10 лет [2, 42]. Прекращение лечения возможно на фоне любого режима при условии постепенного снижения дозы эстрогенного компонен­та на протяжении нескольких месяцев или, наоборот, повышения на этом фоне дозы прогестагенов.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

При выборе режима ЗГТ серьезное внимание уделяется выбору химической структуры и эстрогенного, и гестагенного компонента. Наряду с этим важную роль играет определение дозового режима эстрогенного компонента. При выборе дозы желательно обеспечение пременопаузального уровня эстрогенов в плазме периферической крови, при котором достигается значительное облегчение или пол­ное устранение симптомов и одновременно реализуется защитный эффект по отношению к костной ткани. Однако дозовый режим, обеспечивающий облегчение вегетоневротических симптомов, от остеопороза как такового не защищает. Суточные дозы 17(3-эстра-диола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1—4 мг; аналогичный клинический эффект при оральном приеме конъюгированных эстрогенов достигается при назначении дозы 0, 625 мг; доза 17(3-эстрадиола при чрескожном введении — 0, 025—0, 50 мг/сут. После 60-летнего возраста суточная доза эстрогенов должна быть снижена в значительной степени в сравнении с предшествующим десятилетием жизни. Чрескожный путь введения предпочтителен при необходимости минимизации воздействия вводимых гормонов на функцию печени. Непременное сочетание эстрогенного компонента с прогестагенным может быть осуществлено в циклическом или непрерывном режиме.

Эволюция представлений о гормональном лечении и гормо­нальных препаратах, применяемых с лечебной и профилактической целью в пери- и постменопаузе, характеризуется значительным ди­намизмом. Возможности обсуждения подобных вопросов расшири­лись после введения в клиническую практику препаратов натураль­ных и синтетических эстрогенов с разнообразным и широким спек­тром фармакологической активности. Прежде всего, это препараты, содержащие называемые классические эстрогены. К ним относятся препараты Э₂ и его производных (эстрадиола дипропионат, эстради­ола валерат, эстрадиола бензоат, этинилэстрадиол, местранол и т.д.), препараты Э₁ и его производных (фолликулин, стабилизированный мононатриевый сульфат Э₁ и т.д.), а также Э₃ (эстриол, овестин) и его производные, в том числе эстриола сукцинат (синапаузе). Осо­бую группу представляют препараты конъюгированных эстрогенов, являющихся метаболитами эстрогенов преимущественно плацен­тарного происхождения. Это препараты эстрогенов из натуральных источников (моча жеребых кобыл) — премарин, пресомен, а так­же полученный синтетическим путем генезис. В состав премарина

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

входят Э₁ (50—60%), эквилин и 17а-дигидроэквилин (до 30%) и в небольших количествах 17в-эстрадиол (5—15%).

Биологические свойства отдельных эстрогенов тоже различны. Так, Э₂ способен оказывать в органах-мишенях пролиферативный эффект. Э₃ присуще антиэстрогенное действие на гормонозависи-мые структуры эндометрия и молочных желез; в результате при длительном его применении не только не происходит стимуляции пролиферативных изменений в эндометрии, но наблюдается даже угнетающее влияние на гиперпластические процессы, что обуслов­лено конкурентными отношениями Э₂ и Э₃ за внутриклеточные ре­цепторы. Э₃ свойствен выраженный кольпотропный эффект. В от­ношении Э₁ высказывается предположение о возможном карцино-генном его эффекте.

Высокий лечебный эффект эстрогенов при КС представляет собой результат ЗГТ. У больных исчезают приливы жара, плохое самочувствие, улучшается состояние психики. При выборе гормо­нальных препаратов для лечения КС следует учитывать возможность появления нежелательных побочных влияний: нагрубание молоч­ных желез, гиперсекреция шеечной слизи, прибавка массы тела, тяжесть и судороги в ногах, нарушения со стороны ЖКТ. Имеется риск появления аллергических реакций, маточного кровотечения. Тщательного наблюдения и соблюдения большой осторожности при выборе метода гормонального лечения заслуживают больные диабетом, гипертонической болезнью, страдающие гиперлипиде-мией. Абсолютными противопоказаниями к применению эстроге­нов служат тяжелые заболевания печени, энзимопатии, порфирия, тромбоэмболические заболевания, нарушения мозгового крово­обращения, указания в анамнезе на рак матки, молочных желез и рак экстрагенитальной локализации, фиброзно-кистозная масто­патия; относительными — наличие миомы матки, эндометриоза, сердечно-сосудистой недостаточности с отечным синдромом. Лече­ние эстрогенами требует систематического обследования молочных желез (каждые 6 месяцев) и эндометрия (каждые 12 месяцев).

Выраженный эффект в отношении приливов жара и других ве­гетативных проявлений КС конъюгированные эстрогены, напри­мер эстрадиола валерат, оказывают обычно в дозах, не приводящих к возникновению маточных кровотечений. Наименее выраженное влияние на эндометрий оказывают препараты Э₃, которому свой­ствен специфический кольпотропный эффект. Вместе с тем дей-

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ствие на вегетативные реакции проявляется лишь при назначении относительно высоких доз Э₃. Рекомендуемые суточные дозы эстро-генных препаратов составляют для конъюгированных эстрогенов 0, 625-1, 25 мг, эстрадиола валерата— 1, 0-2, 0 мг, Э₃— 0, 4-2, 0 мг, эстриола сукцината — 2, 0—6, 0 мг, этинилэстрадиола — 0, 02—0, 01 мг, этинилэстрадиола сульфоната — 0, 25 мг, динэстрола — 0, 5—2, 0 мг, эквилина сульфата — 0, 25 мг. И хотя, судя по данным литературы, многие исследователи склоняются к выбору стандартной суточной дозы в размере 0, 625 мг, непременным условием рациональной так­тики является индивидуально дифференцированный подбор пре­паратов соответственно особенностям и степени гормонального дефицита пациентки. Это условие приобретает тем более важное значение, что профилактическое применение различных гормо­нальных препаратов (как в виде монотерапии, так и в виде двух- и трехфазных схем приема комбинированных препаратов) некоторые авторы рекомендуют начинать с 50-летнего возраста или с периода, непосредственно предшествующего наступлению менопаузы, т.е. еще более молодым женщинам. Знакомство с обширными мате­риалами литературы и личный опыт дают основание заключить, что применение препаратов эстрогенов в климактерическом пери­оде должно производиться по показаниям и при систематическом врачебном контроле. Назначение эстрогенов следует ограничивать случаями патологических проявлений переходного периода, обу­словленных в той или иной степени дефицитом эстрогенов.

Лечению препаратами эстрогенов, особенно длительному, всегда должна сопутствовать необходимая онкологическая настороженность и учет факторов риска возможных системных нарушений. Поэтому после установления диагноза КС рекомендуется осуществление ряда рутинных мероприятий: измерение АД и определение массы тела, анализ мочи, ультразвуковое и клиническое исследование органов малого таза, цитологическое исследование влагалищного мазка и по­верхностного соскоба с влагалищной части шейки матки, пальпация молочных желез. При выборе вида препарата следует принимать во внимание различия в оказываемом ими эффекте. Накопленный к на­стоящему времени опыт применения эстрогенов у больных с КС дает основание рекомендовать проведение прерывистых курсов лечения, начиная с 1-го года постменопаузы.

Мы с успехом применяем 4-дневный режим назначения препа­рата в неделю (с понедельника по четверг) с 3-дневным перерывом.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Реже рекомендуется прием препарата в циклическом режиме, в тече­ние 21 дня, с недельным перерывом в каждом календарном месяце. По данным статистики, в ³/₄ наблюдений лечение гормональными препаратами способствует исчезновению основных симптомов КС в течение 2, 5—4 лет. У каждой 4-й больной сохраняется потребность в более длительном лечении — > 5 лет.

Необходимость длительного применения препаратов эстрогенов способствовала совершенствованию их форм и способов введения. Были созданы специальные трансдермальные системы для введения Э₂, новые лекарственные формы в виде влагалищных кремов, ампул с гормонами для имплантации в подкожную клетчатку.

Трансдермальная система (например, эстрадерм TTS-50, фирма Ciba Geigi) состоит из резервуара около 3 см в диаметре с раствором Э₂, ограниченного двумя мембранами. Система предназначена для заместительного и контролируемого вводимой дозой гормона ле­чебного воздействия. Нижняя мембрана покрыта липкой пленкой, проницаемой для Э₂. Пластырь наносится на нижние отделы перед­ней брюшной стенки. Содержащийся в синтетическом резервуаре с полунепроницаемой мембраной Э₂ проникает в кожу, откуда он, медленно всасываясь, поступает в циркулирующую в подкожных ка­пиллярах кровь. Для достижения необходимого уровня эстрогенов используются различные модификации указанной системы и ре­жимы введения препарата. Пластырь накладывается ежедневно или 2 раза в неделю. Чрескожный способ введения препарата обладает определенными преимуществами в сравнении с другими парен­теральными методами, в том числе и с влагалищным. Длительное влагалищное применение крема с Э₃ не лишено определенной сте­пени риска патологической пролиферации гормонозависимых сли­зистых оболочек влагалища, шейки и тела матки. При чрескожном же введении действующее начало препарата минует печеночный кровоток, что существенно снижает превращение Э₂ в Э₁. Одним из вариантов чрескожного способа введения является применение геля, например эстрожеля. Одна доза геля (1, 50 мг 17в-эстрадиола) наносится самой женщиной, регулярно утром или вечером в виде тонкого слоя на чистую кожу предпочтительно в области живота, поясницы, предплечья или плеча. При этом следует избегать по­падания препарата на кожу в области молочных желез. В клиниче­ской практике чаще используют пластырь, смена которого требует­ся через каждые 84 ч. У пациенток с клиническими проявлениями

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

мастопатии и/или мастодинии трансдермальные препараты в виде геля с гестагенами могут применяться непосредственно на область молочных желез. У данного контингента больных одна доза 1% про-жестожеля (25 мг натурального прогестерона) наносится на поверх­ность каждой молочной железы до полного впитывания 1-2 раза в сутки ежедневно.

Исследования многих центров США и Европы свидетельствуют о высокой эффективности чрескожного введения Э₂ при лечении климактерических расстройств и остеопороза в период постмено­паузы [31]. В целом все без исключения исследователи отмечают хорошую переносимость чрескожной терапевтической системы; не­которые кожные проблемы имели место не более чем у 1/₃ наблю­давшихся женщин. Различий в эффекте при наложении пластыря на кожу передней брюшной стенки или кожу бедра не выявлено.

Любопытно сопоставить терапевтический эффект, достигаемый по основным клиническим параметрам климактерического симпто-мокомплекса, при чрескожном введении Э₂ и приеме внутрь различ­ных доз эквилиновых производных конъюгированных эстрогенов. По всем изученным параметрам благоприятные результаты достиг­нуты в 96 % наблюдений. По лечебному эффекту суточная доза Э₂ при чрескожном введении эквивалентна 1, 25 мг конъюгированных эстрогенов при пероральном применении. Чрескожная система вве­дения Э₂ в связи с достижением при ее применении высокого лечеб­ного эффекта и хорошей переносимостью служит терапевтической альтернативной пероральному назначению препаратов конъюгиро­ванных эстрогенов.

Серьезным аргументом в пользу более широкого назначения гестагенов женщинам переходного возраста является возрастное повышение уровня секреции Э, независимо от вида принимаемых эстрогенных препаратов. Применение гестагенов способно умень­шать гиперпластические изменения эндометрия. Кроме того, од­ним из механизмов лечебного эффекта гормональных препаратов, обладающих гестагенными свойствами, является способность вы­зывать снижение содержания ЭР в гормонозависимых структурах, в результате чего последние становятся менее чувствительными к действию эстрогенов.

Для лечебных целей назначают препараты прогестеронового ряда или производные норстероидов. Выбор препарата и схему его применения определяют в соответствии со специфическими си-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

стемными эффектами, состоянием репродуктивных органов и про­должительностью постменопаузы или особенностями перименопау-зального периода. Гестагенные препараты назначают на фоне введе­ния эстрогенов или в каждом месячном цикле в течение 7—13 дней или (для более пожилого возраста) периодически в течение такого же отрезка времени 1 раз в 2—3 мес. Для оценки защитного эффекта циклического назначения гестагенов была изучена динамика из­менений под их влиянием состояния внутриклеточных рецепторов Э₂ и прогестерона эндометрия. Оптимальная продолжительность приема гестагенных препаратов до 10 дней. Снижение содержания ЭР и ПР в эндометрии наблюдалось после применения гестагенов от 6 до 10 дней и не отмечалось при более кратковременном или, напротив, более длительном их назначении.

Наиболее распространенной схемой лечения больных с при­ливами жара в пери- и постменопаузе при отсутствии патологии матки является циклический прием конъюгированных эстрогенов в дозе 0, 625 мг с 1-го по 25-й день каждого месяца (условного лечеб­ного цикла) с приемом гестагенов (чаще — норстероидных произ­водных) в дозе 5 мг с 16-го по 25-й день с последующим перерывом на 5—6 дней.

При чрескожном введении Э₂ рекомендуемые различными ис­следователями схемы назначения гестагенов отличаются опреде­ленным многообразием. В этих условиях применяют МПА внутрь в дозе 5—10 мг в течение 7—12 последних дней каждого условного лечебного цикла или препараты норэтистерона ацетата по 5 мг/сут с 22-го по 28-й день. Попытки снизить дозы препаратов норсте-роидного ряда ниже 250 мкг/сут сопровождались возникновением кровотечений прорыва. При назначении эстрогенных и гестагенных препаратов в указанных выше режимах кровотечения отмены возни­кают, как правило, через 3—4 дня после прекращения приема препа­ратов; продолжительность кровотечения — 3—4 дня. Кровотечения прорыва появляются преимущественно в виде скудных мажущих выделений; их отмечали в 2, 7—6, 3 % наблюдений.

При длительном назначении эстрогенов с успехом используется защитный эффект гестагенов прогестеронового ряда, назначаемых в циклическом режиме в течение 10—12 дней каждого лечебного цик­ла: дюфастон (дидрогестерон) в дозе 10—20 мг/сут перорально или в виде капсул с микронизированным прогестероном (утрожестан) по 2 капсулы в день (200 мг).

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

В свете рассматриваемых вопросов особого внимания заслу­живают перспективы назначения больным с КС комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

Использование двух- и трехфазных схем при индивидуальном подборе комбинированных препаратов современных поколений зна­чительно расширило терапевтические возможности лечения боль­ных с теми или иными клинико-патогенетическими формами КС. Одновременно обеспечивается возможность использования при пе-роральном применении гестагенов с различными биологическими свойствами. Так, препарат трисеквенс (фирма Novo), назначаемый в непрерывном режиме, содержит в одной конволюте 12 таблеток по 2 мг эстрадиола + 1 мг эстриола в каждой; 10 таблеток по 2 мг эстрадиола + 1 мг эстриола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 таблеток по 1 мг эстрадиола + 0, 5 мг эстриола. Двухфазный препарат дивина (фирма Orion) создан на основе иных компонентов. В конволюте содержится 11 таблеток по 2 мг эстрадиола валерата и 10 таблеток по 2 мг эстрадиола валерата и по 10 мг МПА для 21-дневного приема с 7-дневным перерывом. Величина кровопотери при кровотечениях отмены, возникающих в процессе ЗГТ в климактерическом периоде, сугубо индивидуальна и не зависит от вида гестагена, входящего в ту или иную комбинацию. У большинства пациенток кровопотеря не превышает 30 мл, что ниже обычной менструальной кровопотери.

Препарат трисеквенс у больных 45—54 лет с КС в постменопаузе продолжительностью от 0, 5 до 3 лет оказывал наилучший эффект (по­сле 2 лет заместительного лечения) на такие симптомы, как приливы жара и инсомния. У большинства женщин кровянистые выделения в ответ на отмену препарата были регулярными. Положительный эффект наступал при снижении уровня ФСГ и ЛГ до пременопаузального [4]. Признаков гиперпластических изменений или внутриэпителиального рака в эндометрии женщин после длительного применения двух- и трехфазных препаратов (от 3 до 8 лет) выявлено не было, что служит веским подтверждением защитного эффекта гестагенов. У большин­ства женщин, получавших трехфазный препарат в течение 12 мес, наблюдалась секреторная трансформация эндометрия.

Препарат Фемостон (Solvay Pharma) содержит в своем составе ана­логи натуральных женских половых гормонов - микронизированный 17(3-эстрадиол и Дидрогестерон. Наличие разных форм предоставляет возможность выбора режима приема и дозы гормонов, индивидуально подходящих для каждой пациентки в различных возрастных группах:

• В перименопаузе — низкодозированный и классический ци­клический режим (Фемостон 1/10, Фемостон 2/10)

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

• В постменопаузе — низкодозированный монофазный режим (Фемостон 1/5)

После прекращения менструальной функции предпочтение от­дается комбинированным эстроген-гестагенным монофазным пре­паратам, назначаемым в непрерывном режиме: клиогест, содержа­щий 2 мг 17в-эстрадиола и 1 мг ноэтистерона ацетата, или фемостон 1/5, содержащий аналогичную дозу 17(3 - эстрадиола и 5 мг. дидро-гестерона. В связи с различием в гестагенном компоненте выбор препарата основывается на степени выраженности метаболических и сердечно-сосудистых нарушений.

В клинической оценке эффективности лечебного воздействия гор­мональных препаратов при КС важную роль играет адекватный выбор времени контроля за действием препарата. Помимо первоначальной оценки приемлемости того или иного препарата в течение первых дней его приема, рекомендуется проводить следующее обследование спустя 4-6 мес. от начала лечения. Индивидуализация лечения должна быть особенно строгой при тяжелых формах заболевания.

При длительной ЗГТ препаратами половых гормонов в пери- и постменопаузальном периодах возникает необходимость контроля за состоянием эндометрия. В современных условиях эта задача не­сколько облегчается с применением УЗИ срединной маточной эхо-структуры и наличием возможности динамического исследования аспирата из полости матки. Вместе с тем появление кровянистых выделений служит абсолютным показанием для диагностическо­го выскабливания эндометрия и гистероскопии. Диагностическое выскабливание эндометрия при приеме одних только эстрогенных препаратов без гестагенов должно производиться каждые 12 месяцев.

В лечении больных с тяжелым течением КС, в том числе раз­вившегося на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, давно уже с успехом используется комбинация эстрогенных и андрогенных сое­динений. Кроме того, показаниями для комбинированного их назна­чения служат тяжелые и сочетанные формы КС у больных, имеющих противопоказания для лечения эстрогенами (отягощенный семейный анамнез, экстрагенитальные опухолевые заболевания, гиперпласти­ческие процессы в матке и молочных железах, отсутствие эффекта от эстрогенных препаратов, астенодепрессивные состояния, потеря либидо, аноргазмия, остеопороз). Различные стороны подобного ле­чебного воздействия изложены достаточно полно в наших работах [ 1, 3]. Новым этапом развития данного направления в лечении больных КС явилось создание комбинированных инъекционных препаратов.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Мы располагаем опытом применения одного из подобных пре­паратов гинодиана-депо, в одной ампуле которого (месячная доза) эстрогены (эстрадиола валерат) и андрогены (ДЭА энантат) пред­ставлены в соотношении 1: 50 [3]. Был изучен клинический и мета­болический эффект препарата при лечении тяжелых клинических проявлений вегетоневротического синдрома у женщин переходного возраста, перенесших ранее гистерэктомию по поводу миомы мат­ки. Средний возраст больных к началу лечения 49, 8 ± 0, 7 лет.

У всех больных проводившееся в течение первых 12—18 месяцев после операции лечение гинодианом-депо оказалось эффективным. Продолжительность курса лечения составила в среднем 6 мес. Пре­парат, в 1 мл масляного раствора которого содержится 4 мг эстради­ола валерата и 200 мг ДЭА энантата, вводили внутримышечно 1 раз в 30 дней. В процессе лечения отмечен положительный эффект, сопровождавшийся у большинства пациенток ликвидацией или существенным ослаблением основных вегетоневротических, психо-

Рис. 5.8. Влияние депо-инъекций эстрадиола валерата с ДЭА энан-татом (гинодиан-депо) на течение вегетоневротических нарушений у женщин переходного возраста после удаления миомы матки. За­штрихованная часть столбцов — частота выявления средней тяжести и тяжелых форм заболевания; кривая — динамика среднего менопау-зального индекса в процессе лечения

Рис. 5.9. Изменение содержания сывороточных гонадотропинов в процессе лечения гинодианом-депо

эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений (рис. 5.8). Кроме того, общий клинический эффект проявился в положитель­ной динамике течения сопутствующих заболеваний. Существен­но уменьшилось количество больных, страдавших выраженными проявлениями ИБС, в половине наблюдений была констатирована нормализация или стабилизация уровня АД, в 3 раза уменьшилось количество больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез, в 2, 5 раза — с жалобами со стороны опорно-двигательно­го аппарата. Под влиянием депо-инъекций произошло отчетливое снижение уровня гонадотропинов в плазме периферической крови (рис. 5.9). Наглядная иллюстрация эффекта препарата представлена на рис. 5.10.

Рис. 5, 10. Клинический метаболический эффект при лечении гиноди-аном-депо больной 52 лет с тяжелым вегетоневротическим синдромом

Применение комбинации эстрогенов и андрогенов у больных с КС имеет ряд аспектов, связанных с возможностью возникновения некоторых признаков дефеминизации, особенно при длительном лечении. К числу последних следует отнести изменения кожи (по­явление акне и себореи), которые наблюдаются у очень небольшого количества больных и обычно исчезают сразу после отмены препа­ратов. Более сложен вопрос об изменении тембра голоса у женщин, имеющих определенную профессию, — актрисы, телефонистки, дик­торы. Решение этой проблемы требует тщательного индивидуального подбора оптимальных доз и схем приема гормональных препаратов.

У части женщин с противопоказаниями к применению эстро­генов положительный эффект в отношении основных проявлений климактерического симптомокомплекса может быть достигнут на­значением гестагенных препаратов — производных норстероидного ряда. Имеются данные, которые позволяют рассматривать лечение гестагенами в качестве самостоятельного метода лечебного воздей­ствия при патологии периода постменопаузы, сопровождающейся вегетоневротическими проявлениями. Такой метод лечения можно использовать у больных, подвергшихся операции по поводу добро­качественных новообразований матки и придатков. Рекомендуемые суточные дозы при проведении курса лечения норколутом — 2, 5-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

5 мг ежедневно. Согласно данным литературы, удовлетворительно­го лечебного эффекта при использовании одного этого препарата удается достигнуть приблизительно в 1/₃ наблюдений у пациенток после удаления придатков матки.

Действующим началом в препарате является норэтистерон; пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1—2 ч после приема. При оценке терапевтического эффекта необходи­мо учитывать, что в процессе биотрансформации в организме не­большое количество норэтистерона (0, 15—0, 6 % пероральной дозы) превращается в этинилэстрадиол. Противопоказаний к назначению норколута в постменопаузе практически нет, но при длительном его применении следует обратить внимание на предрасположенность пациенток к тромбоэмболическим осложнениям, печеночной дис­функции и др.

Имеется опыт применения хломадинона ацетата, который, со­гласно опубликованным в литературе данным, также дает благопри­ятные результаты терапии КС.

Для лечения больных с КС, протекающим на фоне гиперэстро-гении, установленной при кольпоцитологическом исследовании и морфологическом изучении соскоба эндометрия, рекомендуется применение линестренола (оргаметрил). Первые 3 дня препарат на­значают по 3 таблетке (0, 05 мг) 3 раза в день, в 4—5-й день — по 1 таб­летке 3 раза в день, затем прием линестренола продолжают в дозе 0, 05 мг в течение нескольких месяцев или даже до года. При этом у большинства больных полностью исчезают вегетативные и нервно-психические симптомы, восстанавливается работоспособность.

Необходимость длительного использования гормональных пре­паратов у женщин в пери- и постменопаузе ставит перед клиници­стами ряд сложных вопросов. Среди них одно из первых мест по праву занимает вопрос о влиянии этих лекарственных средств на липидный спектр крови. В литературе приводятся данные о том, что разные группы гормональных препаратов оказывают неоднознач­ное действие на липидный спектр крови пациенток с КС в пре- и постменопаузе [14, 16]. Так, этинилэстрадиол повышает на 20—40 % содержание в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эстрадиола валерат оказывает менее выраженный эффект на ли­пидный спектр крови, чем этинилэстрадиол.

В этой связи следует остановиться также и на вопросе о на­значении ЗГТ больным с особой формой КС — климактерической

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

кардиопатией (миокардистрофией). При этой форме КС ЗГТ явля­ется методом выбора и способствует устранению не только приливов жара и других типичных проявлений заболевания, но и кардиал-гических симптомов. Этот эффект сопровождается у большинства больных положительной динамикой и даже нормализацией ЭКГ и наблюдается на фоне достоверного снижения уровней содержания ФСГ и ЛГ в плазме периферической крови. Располагая опытом при­менения различных поколений комбинированных эстроген-геста-генных соединений, авторы рекомендуют дифференцированный подход и индивидуализацию при выборе минимально-оптимальной дозы препарата в зависимости от степени выраженности эстроген-ного дефицита [5, 10].

Основные затруднения в повседневной клинической практике возникают в связи с необходимостью выбора адекватного лечебно­го воздействия при остеопорозе в рамках долгосрочной стратегии для преодоления возрастных метаболических нарушений в костной ткани как у женщин группы риска, так и, особенно, при уже раз­вившихся проявлениях остеопороза или сердечно-сосудистых на­рушений. Несмотря на неоднозначность приводимых в литературе данных, большинство исследователей единодушны в положитель­ной оценке лечебного эффекта половых гормонов по отношению к костной ткани, особенно при назначении их в профилактических целях. На фоне ЗГТ эстрогенами существенно снижается степень риска и частота наступления переломов, однако эффект подобного воздействия связывается в большей степени с поддержанием, не­жели восстановлением костной ткани [24].

При выборе гормонального препарата и схемы его назначения при остеопорозе с профилактической и/или лечебной целью следует руководствоваться такими параметрами, как:

• максимум (пик) массы костной ткани в возрасте 35 лет;

• степень потери ее в течение первых 3—6 лет после менопаузы;

• снижение темпа возрастных метаболических изменений и потери костной ткани в 65-летнем возрасте.

Эстрогены, как и кальцитонин, бисфосфонаты и большие дозы кальция, тормозят резорбцию костной ткани; стимулирующим влиянием на новообразование последней обладают гормон роста и паратиреоидный гормон.

К настоящему времени накоплен значительный опыт примене­ния отдельных эстрогенных препаратов для лечения остеопороза.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Мы придерживаемся той точки зрения, что, по данным литерату­ры, наибольшим клиническим эффектом (рис. 5.11) обладают пре­параты конъюгированных эстрогенов. Их назначают длительно в клиническом режиме по 4—5 дней с 2—3-дневным перерывом в дозе 0, 625—1, 25 мг/сут. В зависимости от исходного уровня эстрогенов каждые 2—3 месяца в течение 6—8 дней больным назначают геста-генные препараты (норэтистерон, МПА).

Рис. 5.11. Влияние времени начала лечения препаратами конъюги­рованных эстрогенов после кастрации (сра­зу — квадратики; спустя 3 года — кружки; спустя 6 лет — треугольники) в сравнении с плацебо (заштрихованная часть рисунка) на потерю кост­ной ткани (по [26])

Согласно данным более ранних исследований, необходимая суточная доза этинилэстрадиола для предупреждения остеопороза после хирургического выключения функции яичников у женщин моложе 45 лет составляет 20 мкг. Показано, что удаление яичников у женщин старше 45 лет, уже вступивших в перименопаузальный период, не увеличивает риска развития болезни. Следует учитывать, что клинический эффект эстрогенных препаратов у женщин с уда­ленными яичниками выше, чем у женщин аналогичного возраста при спонтанной менопаузе. Важно время начала приема гормональ­ных препаратов после удаления яичников, что хорошо иллюстрирует рис. 5.12. С введением в клиническую практику комбинированных эстроген-гестагенных двух- и трехфазных препаратов существенно расширились возможности лечебно-профилактического воздей­ствия при остеопорозе.

Рис. 5.12. Уровень минерализации костной ткани во время лечения

препаратом трисеквенс (светлые значки) и плацебо (темные значки)

до менопаузы (1) и после нее (2) (по [24])

Механизм терапевтического эффекта эстрогенов при остеопо-розе до настоящего времени не выяснен полностью. Высказывается предположение, что под воздействием длительного приема эстроге­нов тормозится процесс резорбции костной ткани и это сопровожда­ется снижением перехода кальция из костной ткани в кровь. В этих условиях, по-видимому, включаются гомеостатические механизмы, повышается уровень секреции паратгормона и активизируется обра­зование биологически активного метаболита витамина D₃. Однако обнаружить восстановление пременопаузального уровня кальция даже после 10-летнего приема препаратов эстрогенных гормонов не удалось. Относительно комбинированных эстроген-гестагенных препаратов различных поколений из-за отсутствия проспективных наблюдений сделать окончательные выводы пока невозможно.

Вместе с тем в этом направлении препаратом выбора вместо традиционной ЗГТ может служить гонадомиметический стероид­ный препарат ливиал (Л), являющийся производным 19-норте-стостерона и близкий по химической структуре норэтинодрелу и норэтистерону. Л оказывает слабые прогестагенный, эстрогенный и андрогенный эффекты и в организме быстро превращается в три

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

основных метаболита — ЗаОН, ЗвОН и -изомер, обладающие се­лективными свойствами по отношению к органам-мишеням. В экс­перименте показано, что -изомер связывает и активирует ПР и АР, тогда как ЗаОН и ЗвОН метаболиты — ЭР. Метаболический эффект Л у женщин в постменопаузальном периоде характеризу­ется проявлением эстрогенных влияний на костную ткань и ткани стенки влагалища, прогестагенного влияния на ткань эндометрия и, напротив, андрогенного эффекта по отношению к мозгу и печени. В ткани молочных желез Л интенсивно подавляет активность суль-фатазы и в слабой степени активность 17в-ОСД, что проявляется блокированием превращения сульфата Э₁ в Э₂.

Фармакодинамические эффекты и клинический профиль Л характеризуются, в частности, тем, что в дозе 2, 5 мг/день препа­рат способствует снижению секреции гонадотропинов у женщин постменопаузального возраста до пременопаузального уровня при отсутствии выраженного стимулирующего воздействия на эндоме­трий, предотвращает постменопаузальную потерю костной ткани и эффективно облегчает вазомоторные симптомы [2, 14]. Суточная ле­чебная доза препарата подобрана экспериментально соответственно дозо-зависимому эффекту. При ежедневном приеме Л облегчение приливов жара и потливости отмечается у 60, 9 и 64, 7 % женщин и, соответственно, в 2 раза чаще в сравнении с группой плацебо (30 %). Установлено благоприятное влияние на настроение и либидо. На этом фоне появление кровяных выделений из половых путей отме­чено в 12 % в основной и в 6 % наблюдений в группе плацебо.

При приеме Л развитие побочных эффектов встречается редко. Изучение безопасности в течение 5-летнего срока наблюдения не выявило отрицательного влияния на функцию печени, обмен глю­козы; высказано также предположение о возможном повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Есть мнение, что положительное влияние Л на липидный обмен может служить для постменопаузальных женщин с инсулинзависимым диабетом защитой от заболеваний коронарных сосудов. Согласно данным ли­тературы, наряду с воздействием на уровень гонадотропных гормо­нов, достижение фармакодинамического эффекта по отношению к приливам жара, изменениям поведения и настроения и другим про­явлениям КС определяется воздействием на секрецию в-эндорфина и Р-липотропина в передней доле гипофиза. Существенное возрас­тание уровня содержания этих пептидов в плазме периферической

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

крови отмечается со 2-го месяца приема Л, а либидо — на 3-м ме­сяце лечения, причем эти эффекты сохраняются до конца лечения. В целом же клинический эффект Л проявляется заметно выше по отношению к таким симптомам, как приливы жара и потливость, и выражен в меньшей степени при бессоннице, возбудимости, пси­хической неуравновешенности и утомляемости. Отмеченные осо­бенности фармакодинамического эффекта Л идентичны у женщин с естественной и искусственной менопаузой, причем у 95 % женщин в периоде постменопаузы поддерживается атрофическое состояние эндометрия.

В связи с нередким назначением Л в виде длительного моно­терапевтического воздействия вопрос о риске возникновения кро­вяных выделений из половых путей приобретает особое значение. По данным литературы, на фоне приема Л появление кровяных выделений отмечено у женщин относительно более молодого воз­раста — 47, 9 ± 5, 52 лет (SD) в сравнении с теми, у кого они не воз­никали (51, 2 ± 3, 35 года; р < 0, 05), при меньшем интервале времени после менопаузы, а также при более высоком уровне содержания 17|3-эстрадиола в плазме периферической крови. Так, более высо­кий уровень содержания 17[3-эстрадиола в плазме периферической крови был отмечен у 67 % женщин с возникшими кровяными вы­делениями и только у 11 % при их отсутствии (р < 0, 001), причем указанные закономерности относились к контингенту женщин, на­чавших прием Л в пределах первых 3-х лет после менопаузы.

О достоинствах проведения ЗГТ ливиалом свидетельствуют также данные наблюдений о благоприятном клиническом эффек­те препарата у женщин постменопаузального возраста с бессим­птомной ЛМ в виде краткосрочных и/или более продолжительных курсов лечения, что, как правило, не сопровождается увеличением размеров узлов опухоли. Положительный результат отмечен также у больных климактерической миокардиодистрофией.

В контексте долгосрочной стратегии при ЗГТ особое значение приобретают особенности воздействия Л на минеральный состав костной ткани в связи с выраженной антирезорбтивной и анаболи­ческой активностью препарата. В ходе 2-летнего плацебоконтро-лируемого исследования у женщин с остеопорозом было отчетли­во показано увеличение массы костной ткани: через 8 мес. — на 4%, через 24 мес. — на 8 % (р < 0, 001), тогда как в наблюдавшейся параллельно группе контроля ежегодная ее потеря составляла 2%.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

В систематическом обзоре рандомизированных исследований, опу­бликованных в течение 20-летнего периода времени (1981—2001), приводятся результаты изучения влияния ежедневного приема 2, 5 мг Л в ранние и поздние сроки постменопаузального периода на МПКТ в поясничном отделе позвоночника [36]. Согласно приводимым дан­ным, применение Л у практически здоровых женщин в раннем пост-менопаузальном периоде способствует повышению МПКТ на 15 %, а в поздние сроки — предотвращает потерю МПКТ в сравнении с плацебо. Выраженный клинический эффект отмечен у женщин, леченных целенаправленно по поводу остеопороза. После приме­нения Л в течение 2 лет отмечено повышение МПКТ в поясничной области на 12 %, более длительно — еще на 5 %.

Таким образом, в целом, по данным систематического обзора, к числу убедительных данных о положительном клиническом эффекте Л относятся снижение и облегчение приливов жара, потливости и повышение МПКТ, особенно у страдающих остеопорозом женщин.

Рассмотрение дискуссионных аспектов долгосрочной страте­гии ЗГТ требует пристального внимания к столь важному направ­лению, как риск развития рака молочной железы. Накопленный опыт свидетельствует об отсутствии возрастания частоты развития рака молочной железы при 5-летней ЗГТ ливиалом при возрастании на 30-50% при продолжении ЗГТ до 10—15 лет вне связи с пред-существовавшими факторами риска и использованием защитно­го эффекта прогестагенов. Вопрос же о назначении Л больным с менопаузальным синдромом при доброкачественных заболеваниях молочных желез, так же как и женщинам в отдаленные сроки по­сле оперативного вмешательства по поводу рака молочной железы, остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения и обсуж­дения. Вместе с тем, в соответствии с результатами эксперимен­тальных исследований, заслуживают внимания данные о том, что Л способствует снижению степени клеточной пролиферации в ткани молочных желез, повышению активности 17в-ОСД (как своеобраз­ного маркера клеточной дифференциации) и усилению апоптоза как в норме, так и при злокачественном процессе. Упоминание об этих данных может свидетельствовать об антиэстрогенных свойствах Л, проявляющихся, в частности, по отношению к эпителиальному компоненту ткани молочных желез.

Таким образом, анализ накопленных к настоящему времени кли­нических и экспериментальных данных о фармакодинамическом и

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

клиническом профиле Л подтверждает своеобразную тканевую его специфичность, благодаря которой в организме пациенток проис­ходит своеобразная имитация эндокринной функции яичников. В связи с этим имеются основания полагать, что при определенных условиях препарат может занять должное место в качестве альтерна­тивы ЗГТ, назначаемой с профилактической и лечебной целью при некоторых системных нарушениях у женщин постменопаузального возраста, особенно в отдаленные после менопаузы сроки. Вопрос же об оптимальных сроках назначения и продолжительности подобной стратегии нуждается в дальнейшем изучении и уточнении, в том числе и с позиций доказательной медицины.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов. Среди пре­паратов этого ряда достаточно широкое распространение в клини­ческой практике предшествующих лет для профилактики и лечения рака молочной железы получил тамоксифен. Следующим препара­том из этого класса соединений явился ралоксифен, который при­меняется во многих странах для лечения и предупреждения остеопо-роза. По химической структуре ралоксифен является нестероидным бензотиофеном и в проведенных на крысах экспериментальных исследованиях проявил свойство снижать частоту развития и про-грессирование роста индуцированных эстрогенположительных опу­холей молочной железы. Этот препарат также принято относить к категории селективных эстрогенных модуляторов на основе ис­следований, в которых была продемонстрирована его способность предупреждать возрастную потерю массы костной ткани и снижать концентрацию холестерола при отсутствии отрицательного влияния на состояние эндометрия. Естественно, что выбор данного препа­рата для лечения больных остеопорозом требует досконального из­учения его свойств не только по отношению к способности ремоде-лировать костную ткань, но также применительно к соотношениям между пользой и риском по отношению к разнообразным систем­ным эффектам. Данная категория вопросов особенно важна при выборе препарата, предназначаемого для длительного лечебного воздействия у женщин старше 60 лет, которые, кроме наличия осте-опороза, относятся к группам высокого риска сердечно-сосудистых патологий и онкологического риска.

В этом отношении к настоящему времени имеется возможность руководствоваться опубликованными в 2002 г. результатами 4-летне­го сравнительного изучения двух доз ралоксифена (60 и 120 мг/сут),

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

выполненного в рамках многоцентрового рандомизированного слепого плацебоконтролируемого исследования, предназначенно­го для изучения системных его эффектов [25]. В этом исследова­нии участвовало 7705 женщин с продолжительностью постменопа­узы > 2 лет, страдавшие верифицированным остеопорозом по шкале МПКТ < 2, 5 или перенесшие рентгенологически документирован­ные костные переломы. В процессе наблюдения на фоне лечения проводилась рентгеноабсорбциометрия в области поясничных по­звонков и шейки бедра и исследовались биохимические маркеры ремоделирования костной ткани.

Результаты исследования продемонстрировали, что прием ра-локсифена существенно снижает риск возникновения повторных переломов позвонков при приеме 60 (ОР 0, 64; 95 % ДИ 0, 53—0, 76) и 120 мг/сут (ОР 0, 57; 95 % ДИ 0, 48-0, 69), но не переломы другой локализации. Динамика этих изменений свидетельствует о сниже­нии частоты переломов позвонков на протяжении 3—4 лет наблю­дения на 39 %. Частота же костных переломов другой локализации за этот период времени не изменилась и составила 11, 5 % в группе плацебо и 10, 7 % среди получавших ралоксифен. Среди последних были переломы кисти (4, 2 и 3, 5 % в зависимости от дозы препарата), голени (1, 1 и 1, 1 %) и бедра (1, 1 и 1, 1 %). На этом фоне существенно снизилось, по данным медианы, содержание в плазме перифери­ческой крови остеокальцина (в 3, 5—4 раза в группе ралоксифена в сравнении с плацебо), костного изофермента щелочной фосфатазы (в 1, 8 раза) и уровня выделения с мочой проколлагеновых пропеп-тидов (в 4 раза).

При отсутствии существенных различий между использованны­ми дозами со стороны приведенных выше клинических эффектов общие тенденции со стороны побочных системных эффектов ока­зались неоднозначными. Так, более высокая частота осложнений (в сравнении с плацебо) касалась выявления таких эффектов обеих доз, как судороги в ногах, периферические отеки, диабет. Частота возникновения приливов жара существенно возрастала у пациен­ток, получавших ралоксифен в дозе 120 мг/сут. Более низкая ча­стота осложнений была отмечена по отношению к гипертензии и гиперхолестеринемии. Спектр побочных эффектов соответствовал таковым при применении других селективных модуляторов, в част­ности тамоксифена. Среди них особого внимания заслуживают слу­чаи тромбоза глубоких вен (ОР 2, 76; 95% ДИ 1, 3-5, 86), легочной

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

эмболии (ОР 2, 76; 95 % ДИ 0, 95-8, 1)) и тромбоза вен сетчатки глаза (ОР 0, 50; 95 % ДИ 0, 15—1, 73). Рак эндометрия встретился с равной частотой в группе плацебо (0, 3 %) и ралоксифена (0, 2 %), тогда как рак молочной железы существенно реже — в1, 7и0, 6% соответ­ственно при высокой вероятности различий (р < 0, 001). Таким обра­зом, основным итогом 4-летнего наблюдения явилось, что ралокси-фен существенно снижает риск переломов позвонков у страдающих остеопорозом женщин постменопаузального возраста и наряду с этим способствует снижению риска рака молочной железы.

В более ранних публикациях той же группы авторов сообщалось о результатах 2- и 3-летнего мониторинга эффекта от ежедневного применения ралоксифена в различных дозах от 30 до 150 мг жен­щинами 45—60 лет также в рамках многоцентровых исследований с использованием тех же биохимических маркеров ремоделирования костной ткани. При этом было показано, что ралоксифен снижает уровень содержания фибриногена, С-реактивного белка и анти­тромбина III, но оказывает отрицательное воздействие на противо-свертывающий потенциал периферической крови по показателю такого маркера антифибринолиза, как прокарбоксипептидаза U. В серии сравнительных исследований с комбинированной ЗГТ не было отмечено отрицательного влияния использованных режимов на биоэлектрическую активность сердечной мышцы и систоличе­скую функцию левого желудочка.

К числу основополагающих работ в пользу выбора ралоксифена для определенных популяций пациенток в постменопаузе следу­ет отнести фундаментальное исследование, проведенное на про­тяжении 12 мес. и посвященное изучению влияния на эндометрий эстрогенов и прогестинов в сравнении с ралоксифеном [38]. В этом исследовании, в которое было вовлечено 1109 женщин, ралоксифен был использован в стандартной дозе 60 мг/сут, эстрогены в виде 17(3-эстрадиола по 2 мг + 1 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Критериями включения женщин в данное проспективное рандо­мизированное двойное слепое исследование служили отсутствие типичных вегетоневротических симптомов, наличие остеопороза или факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, толщина эндометрия менее 5 мм. Для основной части женщин исследование было запланировано на 6 мес, но для 347 из их числа оно было про­должено и на следующие 6 мес. Результаты мониторинга оценива­лись на основе клинических данных, по показателям УЗИ и гисто-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

логического исследования эндометрия 4 независимыми экспертами. Согласно полученным результатам, среди пациенток, получавших ЗГТ эстрогенами и прогестинами, была обнаружена значительно большая частота доброкачественных изменений эндометрия в срав­нении с получавшими ралоксифен — пролиферативньгх изменений эндометрия (8, 8 % против 1, 2 %), полипов эндометрия (4, 3 % против 2, 0%), кистозной его атрофии (5, 5% против 1, 2%); р < 0, 04-0, 001. Авторы данного исследования пришли к заключению о необходи­мости более пристального мониторинга состояния эндометрия у женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами и про­гестинами, в сравнении с ралоксифеном, что имеет важное значение для выбора адекватной терапии для женщин с риском остеопороза в постменопаузальном возрасте. При выборе препарата следует также принимать во внимание отсутствие отрицательного влияния ралок-сифена на когнитивную функцию женщин постменопаузального возраста.

Альтернативные методы (фитоэстрогены). Повседневная кли­ническая практика показывает, что число пациенток пери- и пост­менопаузального возраста, начинающих пользоваться препаратами ЗГТ, к числу которых в развитых странах относится от 30 до 40%, не всегда сохраняется в течение достаточно продолжительного пе­риода времени и в конечном итоге снижается до < 10-15 % и даже более. Потребность в поиске альтернативных методов лечебного воздействия обусловлена также и тем, что у лиц, перенесших или по­лучающих адъювантную терапию по поводу злокачественных ново­образований гормонозависимых органов (рака молочной железы), течение постменопаузального периода сопровождается особенно тяжелыми последствиями и прежде всего тяжелыми вегетоневроти-ческими нарушениями. К числу подобных альтернативных методов постменопаузальной терапии относится использование пищевых добавок, препаратов растительного происхождения и различных растений. Входящие в состав этих веществ компоненты обладают эстрогеноподобным биологическим эффектом, вследствие чего они получили название фитоэстрогенов (ФЭ). Одним из импульсов для развития альтернативной медицины явились результаты сравни­тельных эпидемиологических исследований, свидетельствующих о более низкой частоте распространения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в странах южно-азиатского региона в сравнении с США.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ФЭ представляют собой семейство соединений растительного происхождения, которые обладают и эстрогенной, и антиэстроген-ной биологической активностью, продукты метаболических превра­щений которых обнаруживаются в различных биологических жид­костях организма млекопитающих, в том числе и человека. К числу наиболее распространенных ФЭ относятся изофлавоны, лигнаны и, в несколько меньшей степени, куместаны. ФЭ имеют 2-фенилнаф-таленовый тип химической структуры, аналогичный таковой для эстрогенов, и обладают сродством к ЭР, но слабой эстрогенной ак­тивностью. Антиэстрогенная активность ФЭ частично обусловлена их конкурирующей с эндогенными эстрогенами способностью по отношению к ЭР. Многие из потенциальных эффектов ФЭ обуслов­лены воздействием на энзимы, синтез белка, клеточную пролифера­цию, ангиогенез, транспорт кальция, ростовые факторы, окисление липидов, клеточную дифференциацию и др. В ЖКТ человека про­дукты, содержащие лигнаны и изофлавоны, подвергаются слож­ным метаболическим превращениям, приводящим к образованию гетероциклических фенолов (близких эстрогенам по химической структуре). Метаболиты ФЭ поступают во внутрипеченочный круг кровообращения и выделяются с желчью, подвергаются деконъю-гации кишечной флорой, реабсорбируются, вновь связываются в печени и выделяются с мочой. В результате лигнаны и изофлавоны могут быть определены в различных биологических жидкостях ор­ганизма — в моче, плазме, фекалиях, семенной жидкости, желчи, слюне и грудном молоке.

Метаболические превращения диетических ФЭ в значительной степени зависят от состава кишечной флоры, применения антибио­тиков, заболеваний ЖКТ, а также связаны с особенностями «конку­рентного» пищевого режима, богатого волокнами, овощами, фрук­тами, и длительностью его использования. Судя по приводимым в литературе данным, уровень содержания ФЭ в разных диетических режимах и, соответственно, биологический их эффект существенно отличаются в различных популяциях и зависят от сезонных, генети­ческих и других свойств поглощаемых растений, способов приготов­ления пищи, а также от приверженности населения тем или иным религиозным традициям. Известно, например, что суточное потре­бление изофлавонов жителями Японии, Тайваня и Кореи колеблет­ся от 20 до 150 мг. Биологические свойства ФЭ определяются их био­доступностью, которая, по данным исследования антиоксидантной

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

активности, возрастает после питья чая, красного вина, яблочного сока или приема черного изюма. Биодоступность катехинов зеле­ного чая в виде экстракта обеспечивает максимальную концентра­цию полифенола в сравнении с красным вином, соевым молоком и соком грейпфрута [40]. Способ приготовления пищи оказывает существенное влияние на содержание в ней флавоноидов.

Постепенное накопление сведений, полученных в результате молекулярно-биологических исследований, экспериментов на жи­вотных и, ограниченно, в рамках клинических наблюдений, дает основание полагать, что ФЭ обладают потенциальными возможно­стями улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, снижать заболеваемость раком, остеопорозом и облегчать менопаузальные симптомы. Эти наблюдения согласуются с данными эпидемиоло­гических исследований, подтверждающих о более низкой частоте упомянутых заболеваний в популяциях, которые пользуются пре­имущественно растительной диетой, особенно при традиционно высоком содержании соевых продуктов.

Исследования, проведенные у женщин старших возрастных групп, свидетельствуют о выраженном гормональном воздействии, особенно при длительном использовании диетических режимов, содержащих ФЭ.

Приведенные данные объясняют все возрастающий интерес к данному классу соединений применительно к проблемам, связан­ным с постменопаузальным периодом в жизни женщины и со стрем­лением ограничить определенными рамками использование тради­ционной гормональной терапии. Вместе с тем необходимо избегать упрощенного подхода к данной проблеме и пытаться схематически экстраполировать диетические режимы и образ жизни лиц, прожи­вающих в различных климатогеографических зонах и придержива­ющихся различных традиций, на другие регионы мира. Этот тезис не исключает, однако, привлечения внимания врачей при консуль­тировании ими приближающихся и/или проходящих через мено- и постменопаузу женщин на особенности образа жизни, которые могут способствовать более благоприятному перешагиванию их через сту­пени возрастной лестницы. Основные аспекты этого «восхождения» касаются вегетоневротических нарушений, состояния сердечно-со­судистой системы, остеопороза и гормонозависимых заболеваний.

Из большого числа наблюдений, касающихся диетических ре­жимов, противоречивые результаты которых опубликованы в по-

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

следние годы, пристального внимания, с нашей точки зрения, за­служивают несколько следующих направлений.

Во-первых, это показатель общей смертности населения в за­висимости от особенностей пищевого режима. Так, сравнительное изучение показателя общей смертности населения было проведено в Японии за 7-летний период времени с 1992 по 1999 г. (13 355 муж­чин и 15 724 женщин) в зависимости от уровня потребления рыбы ( -3 полиненасыщенные жирные кислоты) и содержащих сою продуктов. За указанный период времени умерло 2062 мужчин и 899 женщин. Сравнительный анализ показал, что для женщин (но не мужчин) потребление рыбы оказывало существенное положи­тельное влияние на снижение смертности, а потребление соевых продуктов — умеренное, но положительное влияние на снижение показателя общей смертности [37].

Во-вторых, при изучении эффективности пищевых добавок по отношению к частоте и интенсивности вазомоторных симптомов у женщин постменопаузального возраста большинством исследова­телей отмечено снижение частоты приливов жара приблизительно на 30—50 % при ежедневном потреблении изофлавонов сои в ко­личестве 30 мг, особенно при равномерном распределении приема этой дозы в течение суток. Поскольку к этим данным следует также отнести и эффект плацебо, можно считать, что на долю эффекта действующего начала подобной пищевой добавки приходится толь­ко 10-20% [34].

Противоречивые результаты об эффективности применения со­держащих соевые изофлавоны лекарственных препаратов обуслов­лены в определенной степени отсутствием точной информации и убедительных данных о рекомендуемых дозовых режимах. В этом направлении заслуживают внимания результаты изучения фарма-кодинамического эффекта приема на протяжении 4 мес. препарата, содержащего изофлавоны сои, в дозе 100 мг/сут, проведенного груп­пой авторов из Сан-Пауло (Бразилия). В этом двойном слепом пла-цебоконтролируемом рандомизированном исследовании участво­вало 80 женщин, показатель тяжести клинических проявлений КС у которых, по данным индекса Куппермана, составил на исходном этапе исследования 40, 3 ± 1, 2, а к концу исследования снизился до 24, 9 ± 1, 7. Критериями включения в это исследование являлись: продолжительность постменопаузы > 12 мес, отсутствие приема в течение этого времени гормональных и гиполипидемических пре-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

паратов, лекарственных препаратов из сои и растительных пищевых добавок, а также наличие интактной матки, соответствующий уро­вень содержания ФСГ и 17Р-эстрадиола (< 20 пг/мл) в сыворотке периферической крови и наличие приливов жара. Каждая капсула препарата содержала 83, 3 мг, в том числе 60 % белка сои и 40 % изо-флавона (содержание в каждой капсуле генистеина, диадзеина и глицитеина было равно 23, 3; 6, 2 и 3, 8 мг соответственно). Пациент­ки группы плацебо получали капсулы, также содержащие 83, 3 мг, в составе которых было 50, 3 мг белка сои (60%) без изофлавонов и 33, 3 мг глюкозы. Выбор дозы генистеина и диадзеина основы­вался на данных фармакокинетических исследований, показавших пик максимальной их концентрации в периферической крови через 6-8 ч после приема. Благоприятный эффект исследованной дозы препарата отчетливо демонстрируют данные табл. 5.4.

Таблица 5.4 Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (и = 40) на показатели индекса Куппермана (М ± SE) до (1) и после (2) лечения (по [28])