Животные (анимальные) модели.

Возможность использовать животных в качестве моделей для изучения наследственных болезней человека основана на законе гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И.Вавилова. Исходя из этого закона, можно искать или вызывать сходные мутации у особей эволюционно близких видов. К таким видам относят, например, виды человек разумный и мышь домовая. Несмотря на внешнее несходство, оба эти вида имеют большие участки гомологии в своих геномах, что позволяет изучать на мышах как наследственные заболевания человека, так и действие лекарственных препаратов.

Ранние работы были основаны на выявлении спонтанных мутации у мышей и их закреплении путем инбридинга, что приводило к созданию гомозиготных по этим мутациям линий животных. В настоящее время существует возможность целенаправленного конструирования генетических модельных линий мышей с заранее известным генетическим дефектом путем трансгеноза, то есть искусственного введения чужеродного генетического материала в оплодотворенную яйцеклетку или ранние зародыши экспериментальных объектов. Получающиеся в результате подобных манипуляций трансгенные линии животных являются идеальными экспериментальными системами для изучения функций отдельных генов и оценки их биологического действия на организм.

На первых этапах исследований трансгенные модельные линии получали путем прямых микроинъекций рекомбинантных ДНК в ядра оплодотворенных яйцеклеток. Одновременно была разработана методика получения зародышей-химер, состоящих из клеточных клонов, полученных из разных зигот.

Значительный прогресс в изучении молекулярной природы наследственных болезней человека связан с возможностью конструирования и генетического анализа трансгенных линий мышей с сайт - специфической модификацией определенного гена. Техника трансгеноза позволяет направленно разрушать гены и получать так называемые «нокаут»-линии (метод «gene knockout»). Технология «gene knockout» основана на выключении гена либо путем инсерций и делеций, сдвигающих рамку считывания, либо путем введения стоп-кодонов с последующим отбором клеток по селективным маркерам.

Подобные модельные линии мышей сконструированы практически для всех известных генов, ассоциированных с наследственными заболеваниями человека. Кроме того, подобные методические разработки заложили фундамент для скрининга биомишеней, пригодных для создания принципиально новых лекарственных препаратов, а также для развития генной терапии – лечения с использованием смысловых или регуляторных последовательностей ДНК.