Геморагічні захворювання.

В групу геморагічних захворювань об’єднані синдроми, основним проявом яких є підвищена кровоточивість, зумовлена розладами в системі гемостазу. Тільки первинними геморагічними проявами у світі страждає близько 5 млн людей.

Короткі відомості про структурні підрозділи і функціонування системи гемостазу. Фізіологічна роль системи гемостазу полягає в забезпеченні двох різнонаправлених функцій: підтриманні рідкого стану крові, що є основою нормального кровопостачання органів і тканин, і в зупинці кровотечі при порушенні цілісності стінки (підтримання об’єму циркулюючої крові). Гемостаз і всі механізми, які регулюють його структуру і функцію визначають як систему регуляції агрегатного стану крові (РАСК). В цій системі прийнято виділяти наступні ланки.

Судинно-тромбоцитарний, мікроциркуляторний – первинний гемостаз. Структурними компонентами цієї ланки є ендотелій, який вистилає внутрішню поверхню кровоносних судин і кров’яні пластинки – тромбоцити. На протязі однієї-трьох секунд після травми мікросудини (діаметром до 100 мкм) тромбоцити “прилипають” (адгезія) до оголених субендотеліальних структур (колаген, базальна мембрана), набухають і з’єднуються один з одним (агрегація), формуючи первинні тромбоцитарні тромби (“білі” тромби). В регуляції тромбоцитарного гемостазу значну роль відіграють простагландини. Простагландини (PGG₂, PGH2) утворюються з арахідонової кислоти під впливом циклооксигеназ. В судинній стінці під дією простациклін-синтетази з них утворюється основний інгібітор агрегації - простациклін (простагландин І₂, PGI₂). PGI2, простагландин Е1 (PGE1) і простагландин D2 (PGD2) внаслідок інтеракції зі своїм рецептором на поверхні тромбоцита запускають ряд біохімічних реакцій, в результаті чого з аденозинтрифосфату (АТФ) утворюється циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Підвищеня концентрації цАМФ в тромбоцитах зумовлює гальмування всіх функцій активованих тромбоцитів. Зниження синтезу простацикліну в судинній стінці зумовлює підвищену схильність тромбоцитів до агрегації, що сприяє тромбоутворенню. При пошкодженні судинної стінки також включається коагуляційний (плазмовий) вторинний гемостаз. В 1964 році R. Mc Farlane і незалежно від нього Davie i Ratnoff була запропонована так звана теорія каскаду, (або водоспаду) активації зсідання крові, яка є основою сучасних поглядів на цей процес (рис.7.3.1).

Виділяють два шляхи активації зсідання крові: внутрішній (intrinsic system) та зовнішній (extrinsic system). Внутрішній механізм активації зсідання починається з контактної активації фактора ХІІ. При контакті з від’ємно зарядженою чужерідною поверхнею (in vivo – пошкоджений судинний ендотелій, колаген, сульфоновані гліколіпіди клітинних оболонок, активована поверхня тромбоцитів, криштали сечової кислоти; in vitro – скло, метал, каолін та ін.) неактивний фактор ХІІ підається конформації і через відділення одного пептидного зв’язку запускає каскад внутрішнього механізму зсідання крові, активуючи фактор ХІ, а також прекалікреїн. Пізніше від фактора ХІІа відділяється фрагмент Hf (Hageman factor fragment) або “β ХІІа”. Останній має низьку здатність до активації зсідання, і, в основному, активує фібриноліз та кініногенез. Для активації зсідання при контакті з негативно зарядженою поверхнею необхідний фактор ХІІ, ХІ, прекалікреїн і

Рисунок 7.3.1.

Схема активації системи зсідання крові.

РК - прекалікреїн

НК - високомолелярний кініноген

PL - фосфоліпіди тромбоцитів

TF - тканинний фактор

- каскад зсідання

---- зворотній зв'язок

високомоле­кулярний кініноген, хоча основна роль належить ХІІ фактору. Він активує зсідання крові, фібриноліз та кініногенез, у зв’язку з чим фаткор ХІІ характеризують як універсальний активатор. Активація фактора ХІІ може також здійснюватись шляхом ферментного розщеплення під дією різних протеаз, зокрема плазміну, калікреїну. Активний фактор ХІІ переводить неактивний фактор ХІІ в активну форму - ХІа, а фактор ХІа, в совю чергу, переводить неактивний фактор ІХ в активний – ІХа. Активований фактор ІХа зв’язується з фактором VІІІ, фосфоліпідами тромбоцитів і кальцієм, які активують фактора Х. Активований Ха індукує перехід протромбіну в тромбін. Активація зсідання є упорядкованим процесом, що відбувається на поверхні тромбоцитів, завдяки розпізнаванню рецепторів вільними або зв’язаними з клітинними оболонками лігандами. Крім тромбоцитів, поверхнею для утворення активаційних комплексів можуть слугувати також мембрани гранулоцитів та моноцитів макрофагів (табл. 67).

Зовнішній шлях зсідання здійснюється також на поверхні клітин, але започатковується він звільненим з пошкоджених клітин чи тканин тканинним фактором. Тромбін відщеплює від молекули фібриногену два пептиди А і два пептиди Б, в результати чого утворюються мономери фібрину, останні з’єднуються своїми вільними зв’язками спочатку парами, утворюючи димери, а потім з’єднуються в полімери – волокна фібрину. Крім дії на фібриноген, тромбін активує фібринстабілізуючий фактор, підвищує активаційну готовність факторів V та VIII, активує агрегацію тромбоцитів, стимулює утворення простациклінів в ендотеліальних клітинах.

Антикоагулянтна ланка. Локальна активація системи гемостазу не супроводжується тотальним згортанням крові завдяки обмежувальним механізмам, які представлені системою фізіологічних антикоагулянтів. Фізіологічні антикоагулянти прийнято поділяти на первинні – які із самого початку виконують цю функцію, і вторинні, які утворюються із факторів згортання крові і інших білків в результаті їх протеолізу в процесі коагуляції, фібринолізу чи активації інших ферментних систем (табл. 68). Функціонування антикоагулянтної ланки схематично представлено на рис.

До протизгортальних механізмів поряд з фізіологічними антикоагулянтами відноситься також система фібринолізу, яка зумовлює розчинення згустка крові та розчищення кровообігу від кінцевих продуктів зсідання. Термін “фібриногеноліз” вживають для характеристики протеолітичної деградації фібриногену. Головний компонент цієї системи – фермент плазмін (фібринолізин), який є в плазмі у вигляді проферменту – плазміногену в кількості біля 0, 21 г/л. В організмі активація фібринолізу може здійснюватися і внутрішнім шляхом, як і зсідання крові. У зовнішній активації фібринолізу основну роль грає синтезований клітинами ендотелію білковий активатор тканинного типу. Його інтенсивний викид відбувається при всіх видах тромбоутворення, а також при стисненні судин манжеткою (“манжеткова проба”), при фізичному навантаженні, під впливом вазоактивних речовин (адреналіну, норадреналіну, нікотинової кислоти). Активатори фібринолізу містяться також в різноманітних тканинах, секретах та екскретах (сечі, молоці, жовчі, слині). Більшість з них ідентична до судинного ендотеліального активатора.

Активний плазмін викликає послідовне розщеплення фібриногену. Спочатку відщеплюються низькомолекулярні фрагменти, в плазмі залишається крупномолекулярний фрагмент Х, який потім розщеплюється на фрагменти Y і D, а Y – на D і Е. Фрагменти Y і Х позначаються як “ранні”, а D і Е – як “пізні” чи “кінцеві” продукти деградації фібрина/фібриногена. Підвищений вміст ПДФ свідчить про активацію фібринолізу. Як правило, активація фібринолітичної системи є вторинною і пов’язана або з дисемінованим внутрішньосудинним зсіданням крові (ДВЗ), або з масивними тромбоемболіями, або з інтенсивною локальною гемокоагуляцією в органах чи ангіомах. ПДФ біологічно активні, інгібують агрегацію тромбоцитів і самозбірку мономерів фібрину, тобто діють як антикоагулянти і антиагреганти.

Найбільш інформативними маркерами тромбінемії є Д-димери, тобто продукти деградації “прошитого” фактором XIIIa фібрину. Їх рівень відображає інтенсивність фібриноутворення і лізису фібрину під дією плазміну. Оцінка рівнів

Рисунок 7.3.2.

Функції основних фізіологічних антикоагулянтів.

Тромбомодулін

Ф XII

+

+

Фібрин Фібриноген Фібриноліз

БГГ

АТ ІІ

АТ ІІІ

Тромбін

VIIa     Va

X   Xa

IX   IXa

Білок С

Ca Sa

XI   XIa

ТФ+ VIIa

ЛАКІ АП-ІІ

Активація фібринолізу

ВМК

ВМК

ТФ

Стінка судини

Д-димерів може проводитися тестами латексної аглютинації (напівкількісно) і методами імуноферментного аналізу.

Фібриноліз інгібується антиплазмінами, з яких найбільш активним є швидкодіючий антиплазмін, a₂-глобулін, який міститься плазмі і здатий нейтралізувати біля 2/3 всього плазміну. Виявлений також інгібітор активатора плазміногену I (ІАП-1). Є й інші інгібітори плазміна (a₁-антитрипсин, a₂-макроглобулін, С₁-інгібітор). Зв’язує плазміноген і, таким чином послаблює фібриноліз, також багатий на гістидин глікопротеїн (БГГ), який відіграє важливу роль в інгібуванні гепарину і антитромбіну-III (рис. 7.3.2). Антитромбін-ІІІ синтезується в печінці, клітинах ендотелію судин і, можливо, в мегакаріоцитах. Він інактивує майже всі фактори зсідання, окрім фактора VII, забезпечує 75% антикоагулянтної активності крові. Вважається, що основним інгібітором активованих факторів зсідання є антитромбін-ІІІ, а гепарин відіграє роль його кофактора. При відсутності антитромбіну-ІІІ антикоагулянтна дія гепарину не проявляється.

Із згортальною та фібринолітичною взаємодіє також калікреїн-кінінова система, функція якої полягає в регуляції судинного тонусу в залежності від параметрів агрегатного стану крові, переважно в зонах мікроциркуляції. Ключова роль в активації всіх трьох систем відводиться фактору XIIa – поліфункціоальній протеазі, яка запускає 1 – внутрішній шлях згортання крові, 2- калікреїн-кінінову систему, перетворюючи прекалікреїн в калікреїн, та фібринолітичну систему, перетворюючи проактиватор плазміногену в його активатор.

Представлена інформація щодо основних підрозділів гемостазу і їх функціонування свідчить про тісний зв’язок і збалансованість взаємодії в нормі клітинних компонентів та основних протеолітичних систем плазми: як і підтримують кров в рідкому стані і забезпечують зупинку кровотечі. Зупинка кровотечі відбувається внаслідок взаємодії трьох ланок гемостазу: судинної, тромбоцитарної і плазмово-коагуляційної. Будь яке ізольоване чим поєднане порушення в одній чи декількох ланках може призвести до розвитку геморагії. Враховуючи генез всі геморагічні захворювання поділяють на три групи:

1. Коагулопатії (кровоточивість зумовлена розладами в системі зсідання крові або фібринолізу).

2. Тромбоцитопенії і тромбоцитопатії (причиною кровотеч є дефіцит або патологія тромбоцитів).

3. Вазопатії (геморагічні прояви, зв’язані з патологічними змінами будови і функції дрібних судин – артеріол, капілярів, венул).

Окрім того, розрізняють спадкові та набуті геморагічні захворювання.

Клінічні прояви більшості з них є однотипними, що утруднює діагностику. В зв’язку з цим, велике значення має детально зібраний анамнез. Про наявність у хворого вродженого геморагічного захворювання свідчитиме підвищена кровоточивість з дитинства, певна повторюваність кровотеч упродовж життя хворого, обтяжений родинний анамнез.

Набуті геморагії проявляються в більш пізньому віці, виникнення їх пов’язані з травмами, захворюваннями системи крові, печінки, нирок, ревматизмом, інфекційно-токсичними впливами. Вони можуть бути також наслідком тривалого прийому деяких медикаментозних засобів (аспірину).

В диференційній діагностиці геморагічних захворювань важливим є визначення типу кровоточивості на основі анамнезу та даних клінічного обстеження. Виділяють наступні п’ять типів кровоточивості (Баркаган З. С., 1988).

Для гематомного типу характерні масивні, глибокі, напружені та болючі крововиливи у великі суглоби, м’язи, підшкірну та позаочеревинну клітковину, під апоневрози та фасції, в серозні оболонки, тощо, що нерідко призводить до виникнення деформуючих артрозів, м’язових атрофій, здавлення нервових стовбурів та магістральних судин, розвиток клініки гострого живота. Для даного синдрому характерна поява гематоми у місцях ін’єкцій, носовій та спонтанній профузній кровотечі, внаслідок порізів, травм, операцій, екстракцій зубів.

Петехіально-екхімозний (синячковий або мікроциркуляторний) тип. Для нього характерно виникнення на шкірі хворих дрібноточкових петехій, синців (кровонапливів) різної величини та форми, спонтанна кровоточивість із слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен); рясні та тривалі місячні. Виражені післяопераційні кровотечі виникають, як правило рідко, тільки при важкій тромбоцитопенії, мають схильність до рецидивування. Небезпечними в цьому плані є оперативні втручання на ЛОР-органах. Геморагії неболючі, ненапружені, не здавлюють навколишні тканини. Гематоми при цьому відсутні, м’язи й суглоби – інтактні. Петехії та екхімози не зникають при натисканні, легко виникають при стисканні тісним одягом (“відбиткові”), манжеткою при вимірюванні артеріального тиску (“манжетні”), спостерігаються при тромбоцитопеніях та при тромбоцитопатіях.

Для змішаного (мікроциркуляторно-гематомного) типу геморагій характерним є виникненя нечисленних гематом, переважно в заочеревинній, підшкірній клітковині, в підслизовій оболонці кишечника. Крововиливи в суглоби виникають рідко, переважно при вроджених формах, не призводять до розвитку деформуючих артрозів і атрофії м’язів. Цей тип кровоточивості характерний для ДВЗ-синдрому, передозування антикоагулянтів, активаторів фібринолізу. Із спадкових станів такий тип геморагій характерний для хвороби Віллебранда і синдрому Віллебранда-Юргенса, при яких поєднануються дисфункції тромбоцитів із значним зниженням активності антигемофільного глобуліна.

Васкулітно-пурпурний тип кровоточивості спостерігається при геморагічних мікротромбоваскулітах (хвороба Шенлейн-Геноха). Характеризується появою геморагій у вигляді висипу з елементами еритеми. Геморагічні висипання на шкірі зазвичай симетричні, оточені обідком пігментації, дещо припідняті над рівнем шкіри, ущільнені, можуть набувати зливного характеру та супроводжуватись некротизацією епідермісу з утворенням кірочок. Зникають повільно, при цьому спостерігається залишкова пігментація, якої не буває при інших типах кровоточивості.

При ангіоматозному типі не спостерігається спонтанних та посттравматичних крововиливів в шкіру, підшкірну клітковину, проте наявні тривалі вперті кровотечі, переважно з тих місць, де є телеангіектазії чи ангіоми. Найчастіше – це носові кровотечі, рідше гематурія, легеневі та шлунково-кишкові геморагії.

Діагноз геморагічного захворювання може бути поставлений після проведення лабораторного обстеження хворого. В таблиці подано основні скринінгові тести і патологічні стани, при яких вони можуть бути порушені.

В клінічній практиці застосовують ряд методів для дослідження судинно-тромбоцитарного і коагуляційного гемостазу. Для вивчення резистентності капілярів найчастіше використовують манжетну пробу Кончаловського-Румпеля-Лееде. В нормі після 5-хвилинного стискання плеча манжеткою (тиск 90-100 мм рт. ст.) на долонній поверхні передпліччя на площі діаметром 5 см не повинно утворюватися більше 10 петехій, а розмір їх не повинен перевищувати 1 мм. Позитивна проба спостерігається при тромбоцитопеніях, деяких тромбоцитопатіях, ДВЗ-синдромі та передозуванні антикоагулянтів прямої і непрямої дії, а також може свідчити про неповноцінність судин у хворих з гіпертонічною хворобою, інфекційними захворюваннями, цингою, ендокринними порушеннями. Щоб визначити час кровотечі застосовують методи Дуке, Айві або Борхгревінка-Ваалера. Проба Дуке: після проколу мочки вуха на глибину 3, 5-4 мм час кровотечі в нормі становить 3-5 хв. Проба Борхгревінка-Ваалера: на фоні штучно створеного венозного стазу (40 мм рт.ст.) на долонній поверхні передпліччя роблять надрізи довжиною 8-10 мм і глибиною 1 мм, в нормі час кровотечі - до 10 хв. Проба Айві: (в умовах венозного стазу наносять ланцетом проколи, глибиною 3 мм) норма часу кровотечі становить 8 хв. Здовження часу кровотечі характерне для всіх форм тромбоцитопеній, для деяких тромбоцитопатій, при передозуванні антикоагулянтів. Кількість тромбоцитів рахують у мазку крові на певну кількість еритроцитів з наступним перерахунком на 1 л крові. Гіпертромбоцитоз спостерігається на початкових стадіях мієлопроліферативних процесів, після спленектомії, кровотечі, операціях, деяких злоякісних пухлинних і запальних процесах, після важкого фізичного навантаження. Кількість тромбоцитів зменшується при тромбоцитопеніях, ДВЗ-синдромі, деяких вірусних і бактеріальних інфекціях, захворюваннях печінки, уремії, серцевій недостатності, гіпер- і гіпотиреозі, при “синіх” вроджених вадах серця. Важливе діагностичне значення має вивчення розміру та форми тромбоцитів в мазку крові (в нормі вони округлої або ж овальної форми, діаметром 1, 5-3 мкм). Гігантські форми тромбоцитів характерні для тромбоцитопатій Бернара-Сульє і Мея-Хеггліна. Мікроформи тромбоцитів спостерігаються при гіпопластичних станах, пухлинах, синдромі Віскотта-Олдріча. Важливим є також дослідження адгезивності тромбоцитів, їх агрегаційної та секреторної функції, специфічних компонентів мембрани, контрактильної здатності тромбоцитів, метаболітів тромбоксану А₂.

В клінічній практиці існує ряд базисних методик, що характеризують коагуляційний гемостаз. Найчастіше застосовується визначення часу зсідання крові. Найбільш відповідає фізіологічним умовам і найзручнішим для експрес-діагностики є уніфікований метод визначення часу зсідання крові за Лі-Уайтом (норма 5-10 хв). Він характеризує загальну коагуляційну активність крові. Прискорення часу зсідання крові буває в післяпологовому та післяопераційному періодах, при опіках, численних переломах, як захисна реакція при кровотечах, обумовлених порушенням цілісності судин, а також у фазі гіперкоагуляції ДВЗ-синдрому. Подовження часу зсідання крові відмічається при дефіциті одного або декількох прокоагулянтів – спадкові та набуті коагулопатії, наявності в крові інгібіторів прокоагулянтів, передозуванні гепарину. Повна відсутність зсідання крові спостерігається при вродженій афібриногенемії, у фазі гіпокоагуляції гострих форм ДВЗ-синдрому. При цій же патології спостерігається здовження силіконового часу зсідання крові (в нормі 16-20 хв). Для з’ясування загальної коагуляційної активності найбільш чутливим є тест на визначення каолінового часу зсідання крові (норма – 1 хв 10 с – 2 хв), який здовжується при надмірній кількості в крові антикоагулянтів або дефіциті факторів внутрішнього механізму зсідання крові. Малоінформативним в цьому плані є метод визначення часу рекальцифікації плазми (норма 80-140 с), при легких формах формах коагулопатій не виявляє відхилень від норми.

Високої чутливості цього методу до виявлення дефіциту плазмових факторів зсідання крові (факторів, що беруть участь у внутрішньому механізмі) досягають додаванням кефаліну – парціальний тромбопластиновий час (норма 60-70 с) або додаванням кефаліну і коаліну – активований парціальний тромбопластиновий час (норма 44-55 с). Цей стандартизований тест високочутливий до дефіциту прокоагулянтів, що беруть участь у внутрішньому механізмі зсідання крові. Продовження активованого парціального тромбопластинового часу спостерігається при дефіциті факторів V, VIII, IX, X, XI, XII зсідання крові і при надлишку антикоагулянтів.

До специфічних тестів, що характеризують внутрішній механізм зсідання крові належить тест генерації тромбопластину (Біггс-Дугласа) та аутокоагуляційний тест, якиі використовують для диференціальної діагностики коагулопатій. Для характеристики зовнішнього механізму утворення протромбіназної активності і факторів протромбінового комплексу в широкій клінічній практиці застосовують визначення протромбінового часу плазми (найчастіше це метод Квіка – норма 12-15с, залежно від активності тромбопластину). Для оцінки кінцевого етапу зсідання крові звичайно користуються визначенням тромбінового часу (нормальні показники становлять 15-18с, вмісту фібриногену і фактора ХІІІ. Визначення толерантності плазми до гепарину (гепариновий час характеризує загальну коагуляційну активність крові, взаємовідносини між прокоагулянтами і антикоагулянтиами (11-16 хв). Важливе діагностичне значення має визначення в плазмі продуктів деградації фібрину (фібриногену) – ПДФ, їх рівень підвищений при ДВЗ-синдромі, масивних тромбозах, інфаркті міокарда, емболії легеневої артерії, при лікуванні фібринолітиками.