Нестабільна стенокардія.

За сучасними уявленнями до гострих коронарних синдромів відносять нестабільну стенокардію, інфаркт міокарда без патологічного зубця Q та Q-інфаркт міокарда. Особливо важливе значення має нестабільна стенокардія, адже це зворотний стан. На цьому етапі можна попередити подальші коронарні події (інфаркт міокарда), а значить реально вплинути на коронарну смертність.

Приблизно 10% хворих на ІХС мають нестабільну стенокардію. Термін “нестабільна стенокардія” вперше був запропонований N.Fowler (1971), а пізніше детально опрацьований C.Conti із співавторами (1973).

За класифікацією Є.Браунвальда (1994) (рекомендації Агенства США з політики в галузі охорони здоров’я та наукових досліджень) в поняття нестабільної стенокардії входять наступні клінічні ситуації (табл. 5):

1. Стенокардія спокою – протягом одного тижня після виникнення.

2. Stenocardia de novo (напади грудної жаби почалися 1 місяць тому назад) і стенокардія напруги ІІІ-ІV функціонального класу (за класифікацією Канадської

Рис. 8. Класична схема згортання крові та дія середників тромболітичної терапії й антикоагулянтів.

СК - стрептокіназа;

rt-PA - рекомбінантний тканинний активатор плазміногена;

АПСАК - анізоіловий плазміноген-стрептокіназний активаторний комплекс;

оп-УК - одноланцюжкова урокіназа;

АГГ-А - антигемофільний глобулін А;

АГГ-В - антигемофільний глобулін В.

Асоціації Кардіологів) протягом двох місяців після виникнення, якщо до того вона трактувалась як стенокардія напруги І або ІІ ФК.

3.Прогресуюча стенокардія (збільшення частоти приступів та тривалості ангіозних нападів, їх важкості, зростання потреби в прийомі додаткових доз нітро­гліцерину або ж втрата ефективності нітратів.

4. Варіантна (ангіоспастична) стенокардія.

5. Післяінфарктна стенокардія (в терміни > 24 годин від початку інфаркта міокарда до одного місяця).

Рис. 6. Розрив атеросклеротичної бляшки та початок формування тромба

(адаптовано за В.О.Крижанівським, 2000).

Патофізіологія нестабільної стенокардії. Розвиток нестабільної стенокардії є наслідком таких патофізіологічних механізмів як розрив атеросклеротичної бляшки, тромбоз, вазоконстрикція, запальна інфільтрація. Ішемія міокарда при нестабільній стенокардії є наслідком зменшення постачання крові, а не збільшення потреби в кисні. Мова при цьому йде про часткову оклюзію коронарної артерії в поєднанні зі спонтанним тромболізом при задовільно розвинутих дистальних колатералях або ж про переміжний синдром “тромбоз-тромболіз” (ішемія-реперфузія).

Тромбоз спричиняють так звані “активні” або “нестабільні” бляшки, розташо­вані ексцентрично, які мають багате на ліпіди ядро, що займає більше 50% від загального об’єму бляшки або ж такі, що мають тонку сполучнотканинну капсулу, в якій мало гладком’язових клітин і велика кількість макрофагів (клітин запалення). Розриву покришки бляшки сприяє коливання тонусу коронарної артерії, що виникає у відповідь на раптове підвищення активності симпатичної нервової системи (різкий підйом артеріального тиску, інотропізму міокарда, прискорення частоти серцевих скорочень). Розрив “нестабільної” атеросклеротичної бляшки розвивається частіше: вранці (особливо упродовж години після того, як людина прокинулась); по понеділках; у зимові місяці, а також у більш холодні дні року; підчас (або ж відразу після) сильного хвилювання; підчас (або ж безпосередньо після) сильних фізичних навантажень.

Більше половини розривів виникають у асимптомних хворих при ступені стенозування менш 50% просвіту коронарної артерії. Фіброзна покришка атероскле­ротичної бляшки зазвичай надривається у місці прикріплення до стінки, створюючи тріщину в атеросклеротичній бляшці з наступним розшаруванням кров’ю порожнини ліпідного ядра. Формується тромб, який може заповнити просвіт коронарної артерії, спричинити обструкцію коронарної артерії і виникнення одного із гострих коронарних синдромів.

Головними клітинними компонентами раннього розриву атеросклеротичної бляшки є макрофаги та гладком’язові клітини. Макрофаги, виділяючи метало­протеїназу (коагулазу, еластазу), можуть “розчиняти” покришку атеросклеро­тичної бляшки і спричиняти її розрив. При цьому спостерігається вивільнення субендо­теліальних адгезивних молекул (колаген, фібронектин, ламінін, фібронектин, фактор фон-Віллебранда). На мембрані тромбоцитів є глікопротеїдні комплекси-рецептори IIb/IIIa – для фібриногену і фібронектину, Ib/IIb/IIIa – для фактора фон-Віллебранда. Внаслідок взаємодії компонентів субендотеліального матрикса з відповідними глікопротеїдними рецепторами тромбоцитів відбувається їх адгезія до судинної стінки в місці пошкодження її. Одночасно з адгезією відбувається активація кров’яних пластинок під впливом колагена, тромбіна, адреналіна, для яких на мембрані тромбоцита теж є специфічні рецептори. Іншими активаторами тромбо­цитів є АДФ, тромбоксан А₂ і серотонін, які звільнюються з самих пластинок при їх активації і сприяють прискоренню роста тромба. Дія всіх активаторів тромбоцитів опосередковується іонами Са⁺⁺, вміст яких в цитозолі пластинок збільшується внаслідок мобілізації їх з системи канальців клітин. Активація тромбоцитів проявляється зміною їх форми, синтезом тромбоксана А₂, активацією глікопротеї­нових комплексів IІb/ IIIa. На зовнішній стороні мембрани тромбоцитів підви­щується концентрація фосфоліпідів, які сприяють адсобції на ній плазменних факторів згортання. Тромбоцитарні фосфоліпіди полегшують взаємодію факторів V, ІХ, VIII, X, прискорюючи в такий спосіб утворення тромбіну, який стимулює перетворення фібриногена в фібрин. З’єднані один з одним молекулами фібриногена активовані тромбоцити, прикріплені з допомогою фактора фон-Віллебранда до судинної стінки, утворюють тромбоцитарний тромб. Ключову роль в процесі утворення тромба відіграє фактор Ха, а відтак тромбін. Як лише концентрація останнього досягне рівня достатнього для подолання дії антитромбінів (зокрема АТ-ІІІ), він швидко утворює розчинений фібриноген – фібрин-мономер. Тромбін активує також фактор ХІІІ, під впливом якого відбувається полімеризація фібрина і його стабілізація.

Нейтралізація тромбіна антитромбіном ІІІ здійснюється повільно, упродовж декількох хвилин, і значно прискорюється під впливом ендо- і екзогенного гепарина (саме тому гепарин і його низькомолекулярна форма є провідними в лікуванні гострих коронарних синдромів). Основним ферментом, відповідальним за протеолі­тичне розщеплення фібрина до розчинних фрагментів невеликих розмірів є плазмін (фібринолізин). Він утворюється з плазміногена під впливом активаторів плазміно­гена тканинного (ТАП) і урокіназного типів, які синтезуються ендотеліаль­ними клітинами. Проте тромбін стимулює не лише утворення ТАП, але і його інгібітора – ІАП-1 (інгібітор активатора плазміногена-1).

Плазмін, який поступає у кровоплині швидко нейтралізується альфа-2-антиплазміном, який поряд з ІАП-1 є важливим фізіологічним інгібітором плазміна, бо він утворює з плазміном неактивний комплекс. Синтез ІАП-1 відбувається в різних тканинах, в тому числі в ендотеліальних і гладком’язових клітинах. Модуляторами синтезу ІАП-1 є фактор роста, ендотоксини, цитокіни, тромбін. Альфа-2-антиплазмін особливо активний у присутності продуктів деградації фібриногена і фібрина та ліпопротеїду А.

Таким чином, фібринолітична система крові представлена неактивним проферментом плазміногеном, який перетворюється в активний плазмін під впливом двох ендогенних активаторів – тканинного (ТАП) і сечового (активатор плазміногена урокіназного типу). Гальмування фібринолізу може відбуватись шляхом специфічного зв’язування плазміна з ІАП-1 та/або з альфа-2-антиплазміном. При ІХС має місце посилений синтез ІАП-1, внаслідок чого інгібується фібриноліз і активується тромбоутворення.

Окрім стенозу внаслідок атеросклеротичної бляшки і тромба, що утворюється при її розриві, важливе значення в розвитку гострих коронарних синдромів має вазоконстрикція, якій сприяють тромбоксан А₂, ендотолін-І та тромбін.

Тромбоксан А₂ є потужним вазоконстриктором. Він утворюється на заключ­них етапах циклооксигеназного шляху розпаду арахідонової кислоти мембран тромбоцитів. Він є альтернативною субстанцією по відношенню до проста­цикліну – іншого метаболіта арахідонової кислоти, який синтезується здоро­вим ендотелієм судинної стінки. Власне зсув в системі “тромбоксан А₂-прос­та­циклін І₂” в сторону тромбоксану А₂ і створює передумови для дестабілізації кровоплину. Дуже активним і потужним вазоконстрикторами є також ендотелін І, який утворюється при пошкодженні ендотеліоцитів. Не менше значення в цьому плані має також тромбін.

Отже, організація пристінкового тромбу на фоні розриву атеросклеротичної бляшки в поєднанні з вазоконстрикцією складають суть дестабілізації коронарного кровоплину і розвитку гострих коронарних синдромів.

Клініка. Найважливішою рисою нестабільної стенокардії є власне нестабіль­ність больового синдрому, що проявляється прогресуванням стенокардії напруги, появою стенокардії спокою, приєднанням нових симптомів, які супроводжують біль (виражена загальна слабість, холодне потіння, задишка, кашель, “клекіт” в грудях, напади аритмії на висоті фізичного або психоемоційного навантаження).

Основними клінічними формами нестабільної стенокардії є stenocardia de novo, підгостра і гостра стенокардії спокої та прогресуюча стенокардія.

При stenocardia de novo напади грудної жаби починаються недавно (до 1 місяця), на фоні повного здоров’я. Зазвичай це стенокардія навантаження. Підгостра стенокардія спокою означає, що напади грудної жаби були більше, як 48 годин тому. При гострій стенокардії спокою напади грудної жаби повторюються упродовж останніх 48 годин поспіль. Проте найбільше значення в структурі нестабільної стенокардії має прогресуюча стенокардія.

Характерним для прогресуючої стенокардії є стискаючий біль за грудиною, який то вщухає, то з новою силою наростає, не піддається нітратам, супроводжу­ється холодним потінням, задишкою, аритмією, страхом смерті. Епізоди нападів грудної жаби стають все частішими, а міжприступні періоди все коротшими. Кожний наступний напад стає важчим, ніж попередній. Нітрати (нітрогліцерин), які раніше усували напади грудної жаби, тепер стають неефективними, хоч хворий споживає їх значно більше, ніж звично. Біль може виникнути не обов’язково у зв’язку з психоемоційним або фізичним навантаженням, але й у спокої. Іноді лише наркотичні засоби дозволяють подолати його. Часом в час нападу з’являється приступ гострої лівошлуночкової недостатності з задухою, сухим кашлем, “клекотом” в грудях.

Діагностика. Головними ЕКГ-ознаками прогресуючої стенокардії є елевація/депресія сегмента ST, інверсія зубця Т, які можуть утримуватись упродовж доби й довше (2-3 дні, до 10-14 днів). Іноді на ЕКГ фіксують минаючі комплекси QRS, qRS, QS в поєднанні з елевацією сегмента ST в одному-двох грудних відведеннях. При ЕхоКС знаходять зони гіпо-, акінезії, дискінезії стінок серця, які, однак, минають через кілька днів. Із серологічних серцевих маркерів при пошко­дженні кардіоміоцитів у кров найшвидше (через 2 години) секретується низькомо­лекулярний протеїн міоглобулін. Його можна знайти і в сечі (міоглобінурія). Проте, цей тест не є специфічним, оскільки міоглобінемія і міоглобінурія можливі при пошкодженні й скелетних м’язів. У перші 6 годин від початку гострого коронарного синдрому в крові зростає рівень загальної креатинфосфокінази та її МВ-фракції (М-muscle, B-brain). Нормалізується цей тест через 24-36 годин. Тест також недостатньо специфічний і чутливий. Найбільше значення мають тести на тропоніни J та Т. Вони є високоспецифічними і чутливими. Тропоніни J та Т приймають безпосередню участь в процесах зв’язування актину з міозином, тобто скорочення і розслаблення міокарда. Вони можуть бути позитивними при нормальному тесті на креатин­фосфокіназу, АсАТ, а також при відсутності елевації сегмента ST на ЕКГ.

Лікування. Хворі з прогресуючою стенокардією або з stenocardia de novo потребують госпіталізації. Водночас хворі, в яких немає важких і тривалих приступів стенокардії спокою в останні 2 тижні, ЕКГ без патологічних змін, ста­більно утриму­ється гемодинаміка, можуть лікуватись амбулаторно. Натомість, хворі з больовим синдромом, що утримується, від’ємною динамікою сегмента ST, гемодинамічною нестабільністю, пре- або синкопальними станами, мають високий ризик смерті або гострого інфаркта міокарда, - повинні бути негайно госпіталізовані у відділ реаніма­ції та інтенсивної терапії. Хворі на нестабільну стенокардію з помірним ризиком потребують спостереження, що включає ЕКГ-моніторування, серійну реєстрацію ЕхоКГ та визначення серцевих маркерів пошкодження міокарда.

За різними клініками розвиток інфаркта міокарда у хворих на нестабільну стенокардію спостерігається у 10-25% випадків, а смертність у 5-15% таких хворих.

Метою лікування хворих на нестабільну стенокардію є: раннє відновлення коронарної прохідності, усунення або рестабілізація больового синдрому; попере­джен­ня раптової коронарної смерті та гострого інфаркта міокарда; забезпе­чення задовільної якості життя після реабілітації.

Сучасне лікування нестабільної стенокардії включає медикаментозні і хірургічні підходи.

Медикаментозне лікування нестабільної стенокардії проводиться із застосу­ванням наступних груп препаратів: 1) антитромботичної терапії (антитромбінової та антитромбоцитарної); 2) антиангінальних засобів із застосуванням бета-адренобло­каторів; нітратів; антагоністів Са⁺⁺; 3) метаболічної терапії.

Антитромботична терапія. Застосовується у всіх хворих на гострі коронарні синдроми. Найбільш поширеними на теперішній час вважаються антитромбінові та антитромбоцитарні препарати (табл. 6).

Антитромбінові засоби. Нефракціонований гепарин є найбільш поширеним антитромботичним препаратом для лікування хворих на нестабільну стенокардію. Його слід застосувати у перші 20 хвилин з моменту поступлення хворого у стаціонар. Механізм дії нефракціонованого гепарину полягає у зв’язуванні з антитромбіном ІІІ та у інгібуванні активності тромбіну і Ха-фактора зсідання крові. При внутрішньовенному введенні початок дії настає негайно. Зазвичай перша доза складає 70-80 Од/кг гепарину. Її вводять болюсно, а потім переходять на інфузійне введення з швидкістю 15 Од/кг/год або в середньому 1000 Од/кг під контролем активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), який необхідно підтримувати на рівні 60-85 сек. Контроль за АЧТЧ здійснюється кожні 6 годин інфузії до встановлення терапевтичного рівня (1, 5-2, 5 рази вище норми, але не вихідних даних!) у двох визначеннях поспіль. Після цього АЧТЧ визначається кожні 24 години. Перші 3 дні лікування потрібне моніторування співвідношення

Рис. 9. Можливі шляхи корекції тромбоутворення.

Hb/Ht та кількості тромбоцитів один раз на добу. Позачергове визначення АЧТЧ потрібне в усіх випадках, коли клінічний стан хворого істотно змінюється (рецидиви ішемії, кровотеча, гіпотензія) або змінюється доза гепарину. Лікування нефракціо­нованим гепарином внутрішньовенно слід починати у першу добу і продовжувати 48-78 год. Призначення нефракціонованого гепарину особливо важливе у хворих, які приймають тиклопідин (через відстрочений початок його антитромбоцитарної дії).

Підшкірне (параумбілікальне) введення гепарину можливе в дозі 12, 5 тис. МО кожні 12 годин. При цьому субкутанеальним ін’єкціям має передувати інтравенозне болюсне введення 5-10 тис МО нефракціонованого гепарину. Моніторування дози нефракціонованого гепарину при субкутанеальному введенні проводиться також за показниками АЧТЧ, подібно до внутрішньовенного цілодобового введення.

Одночасне застосування нефракціонованого гепарину з аспірином, тиклопідином чи клопідогрелем зменшує частоту розвитку гострого інфаркта міо­кар­да або раптової коронарної смерті. Альтернативне субкутанеальне введення нефрак­­ціо­но­ваного гепарину (12, 5 тис. МО х 2 рази на добу) дає слабку гарантію в перед­ба­чуваності та підтримці необхідного рівня антикоагуляції. З іншого боку, доведена можливість реактивації процесу тромбоутворення при різкому припиненні введення нефракціонованого гепарину за рахунок збільшення утворення тромбіну (синдром відміни – “рикошету”). У зв’язку з цим рекомендується поступова його відміна (з переходом від внутрішньовенного на субкутанеальний шлях введення та поступове зменшення дози).

Протипоказами до призначення гепарину є активна кровотеча, тромбоцито­пенія (в анамнезі), високий ризик кровотечі, недавній інсульт тощо.

Гепарин не здатний підтримувати антикоагулянтний стан на високому рівні упродовж тривалого проміжку часу. Для хворих на нестабільну стенокардію це дуже актуально, оскільки умови для дестабілізації атеросклеротичної бляшки можуть існувати упродовж тижнів або ж і місяців, а гепарин застосовується лише 1-2 тижні. Тривале застосування гепарину лімітується його побічними ефектами, серед яких такі, як – геморагії, гепарин-індукована тромбоцитопенія (< 150.000 /мл), парадо­ксальні тромбоемболії (синдром “білого” тромбу), остеопорози, розлади електро­літного обміну, алергічні реакції, транзиторна алопеція.

Упродовж останніх десяти років впевнено увійшли в клінічну практику безпечніші антитромбінові засоби – низькомолекулярні гепарини (табл. 7): енокси­парин (клексан/ловенокс), надропарин (фраксипарин), дальтепарин (фрагмін), ревипарин (кліварин), сандопарин (моно-емболекс), тінзапарин (ложипарин /інногеп), ардепа­рин (нормофло).

З наведених вище даних видно, що антикоагуляторний ефект низькомоле­кулярних гепаринів, як і нефракційованого гепарина, зумовлений взаємодією з природнім антикоагулянтом (плазмовим кофактором) антитромбіном III (АТ III). Останній є природнім інгібітором факторів згортання крові родини сироваткових протеаз – фактора Xa, тромбіна (IIа), а також IXа, XIа і XIIа факторів. Низькомо­лекулярні гепарини володіють здатністю пригнічувати активність Xa фактора в порівнянні з інгібуванням IIа фактора як 3: 1. У нефракціонованого гепарина це співідношення дорівнює 3: 3, що дозволяє утримувати антитромботичний потенціал у крові хворого, істотно знижуючи ризик геморагічних ускладнень і підвищити антикоагуляційний потенціал ендогенної фібринолітичної системи (табл. 8).

Антитромбоцитарна терапія. Оскільки в процесах тромбоутворення в артеріях чільне місце належить тромбоцитам, саме на цей компонент гемостазу скеровані зусилля розробників нових антитромбоцитарних засобів (табл. 9).

Аспірин. В основі механізму дії аспірину лежить здатність незворотньо інгібувати циклооксигенезу-1, яка у тромбоцитах відповідальна за перетворення арахідонової кислоти в ендопероксиди простагландинів, а відтак в тромбоксан А₂, а в судинній стінці – за утворення простацикліна І₂ (тромбоксан А₂ є потужним вазоконстриктором і активатором адгезії та агрегації тромбоцитів).

Аспірин швидко всмоктується в шлунку і верхніх відділах кишечника. Його максимальний рівень в плазмі настає через 15-20 хвилин. Функція тромбоцитів гальмується вже через 1 годину. Період напівжиття складає 15-20 хвилин. Не дивлячись на швидке видалення аспірина з кровоплину, викликане ним інгібування активності тромбоцитів, утримується упродовж всього їх життя внаслідок

Рис. Гострий коронарний синдром. Субепікардіальне пошкодження в лівих грудних відведеннях.

незворотної інактивації ЦОГ-1. Оскільки середня тривалість життя циркулюючих тромбоцитів складає 10 діб і приблизно 10% з них замінюються кожні 24 години, то через 5-6 діб після відміни аспірину в кровоплині нагромаджується 50% нормально функціонуючих пластинок. Стримуючим в призначенні аспірину є небезпека розвитку гастроінтестинальних кровотеч, загострення виразкової хвороби, гастралгій, геморагічного васкуліту, порушень кровотворення, алергічних реакцій.

Вплив аспірину на утворення тромбоксана А₂ і простацикліна І₂ неодинаковий і залежить від дози препарата. В дозах 80-325 мг/добу аспірин більш як на 80% пригнічує секрецію тромбоксана А₂, мало впливаючи в таких дозах на синтез простацикліну. Застосування аспірину в дозі 325-360 мг в перших 10 хвилин дестабілізації ”бляшки” попереджує утворення тромбоксану А₂. Така доза має бути застосована у перші 3 дні захворювання, в подальшому її слід знизити до 80-125 мг/день. При цьому важливе значення має здатність аспірину попереджувати циклічні коливання коронарного кровоплину, зумовлені утворенням нестійких тромбоцитарних агрегатів. У випадках непереносимості аспірину або протипоказів до нього застосовують тиклопідину сульфат (тиклід). Він гальмує агрегацію тромбо­цитів, індуковану АДФ, колагеном, тромбіном, серотоніном, епінефрином. На відміну від аспірину тиклопідин не впливає на метаболізм арахідонової кислоти і циклічного аденозинмонофосфату. Препарат добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті (80%), в зв’язку з білками є 98% вжитої дози, біодоступність –20%. Ефект тиклопідину настає через 24-48 годин, а максимальна дія спостеріга­ється на 5-12 день лікування.

На відміну від аспірину тиклопідин в дозі 250 мг 2 рази на добу гальмує не лише агрегацію й адгезію тромбоцитів, але й поліпшує реологічні властивості крові. До того ж він добре комбінується з бета-адреноблокаторами, антагоністами кальцію, діуретиками, на 15% видовжує період піврозпаду теофіліну, сприяє зниженню концентрації дігоксину в крові.

Рідко тиклопідин викликає небажані ефекти – діарею, шлункову диспепсію, нейтропенію, синдром гепатоцитолізу, васкуліт, що, власне, і є певним застере­женням для надто тривалого застосування тиклопідину (з моніторуванням кількості лейкоцитів лейкоцитів у крові).

Клопідогрель (плавикс) є потужним селективним блокатором агрегації тромбоцитів, індукованої аденозин-дифосфатом. Антитромботичний ефект клопідо­грелю полягає у незворотньому зв’язуванні з рецепторами АДФ на мембрані тромбоцитів, внаслідок чого пригнічується агрегація тромбоцитів, стимульована АДФ. Після перорального прийому копідогрель (плавикс) швидко абсорбується і після проходження крізь печінку перетворюється в активний метаболіт, який в плазмі крові знаходиться в зв’язаному з білками стані. Виводиться клопідогрель з організму порівну нирками і шлунково-кишковим трактом.

Клопідогрель в дозі 75-150 мг/добу починає пригнічувати тромбоцитарну агрегацію вже через 2 години після перорального прийому, а постійний рівень пригнічення агрегації на 40-60% реєструється після 3-7 днів лікування і підтриму­ється упродовж тривалого часу лікування.

Клопідогрель добре переноситься. Побічні ефекти виражені незначно і рідко вимагають відміни препарата. Найбільш частими побічними ефектами є діарея, висип на шкірі, порушення в системі гемостаза. Клопідогрель забезпечує захист від трьох ішемічних подій: інфаркта міокарда, ішемічного інсульта і судинної смерті.

Блокатори (антагоністи) глікопротеїнових рецепторів IIb /IIIa – принципово новий клас антитромбоцитарних засобів. Доведено, що глікопротеїнові рецептори (GP) тромбоцитів належать до родини інтегринів (адгезивних протеїнів) на поверхні мембрани кров’яних пластинок. Дві його субодиниці, – GP IІb та GP IIIa, – формують стехеометричний Ca²⁺-залежний комплекс у співвідношенні 1: 1, присутній на поверхні навіть неактивного тромбоцита. При стимуляції біологічно активними речовинами (тромбін, колаген) відбувається значна конформація рецептора, внаслідок чого підвищується афінність структури GP IIb/IIIa до фібриногену та зв’язок з ним. При цьому слід зазначити, що молекула фібриногену завдяки своїй будові приєднується одночасно до рецепторів GP IIb/IIIa двох сусідніх тромбоцитів, викликаючи їх злипання (агрегацію). Фактор Віллебранда (адгезивний протеїн плазми та позаклітинних просторів) також може приєднуватись до рецепторів GP IIb /IIIa (більш типовим є взаємодія його з рецептором GP IIb.

Агрегація тромбоцитів з участю рецепторів GP IIb/IIIa є центральною ланкою в патогенезі тромбоутворення. Першими препаратами з групи блокаторів (антагоністів) рецепторів GP IIb /IIIa був препарат абсіксімаб (Reo Pro). Це моноклональні антитіла 7Е₃ до рецепторів GP IIb /IIIa. Його вводять внутріш­ньовенно болюсом в дозі 0, 25 мг/кг і протягом 18-24 год. інфузійно в дозі 10 мг/кг до транслюмінальної ангіопластики. Структура інших антагоністів рецепторів GP IIb/IIIa базується на модифікації послідовності амінокислот ланцюжку RGD (трипептид аргінін-гліцин-аспарагінова кислота). Так з’явилися препарати інтегре­лін, у якого в ланцюжку RGD аргінін замінений на лізин (така послідовність названа KGD), тірофібан та ламіфібан.

Нещодавно синтезовані препарати – антагоністи рецепторів GP IIb/IIIa, які після метаболізму в шлунково-кишковому тракті метаболізуються до своїх активних форм (табл. 10).

Комбінація ламіфібан + аспірин виявилась досить ефективною. При цьому суттєво зменшується частота переходу нестабільної стенокардії в інфаркт міокарда, знижується летальність і необхідність в застосуванні інтервенційних заходів.

Інгібітори GP IIb /IIIa застосовуються додатково до гепарину та аспірину у хворих зі збереженою ішемією, з групи високого ризику та у пацієнтів із запланованою транслюмінальною ангіопластикою.

Бета-адреноблокатори. Роль бета-адреноблокаторів в лікуванні хворих на нестабільну стенокардію не є предметом дискусії. Можливість виникнення вазоспастичної стенокардії у відповідь на застосування бета-адреноблокаторів є мало ймовірною, адже у переважної більшості хворих нестабільна стенокардія не є вазоспастичною. Бета-адреноблокатори найбільш ефективні у хворих з тахікардією і підвищеним АТ (табл. 11).

Блокування бета-адренорецепторів є зворотнім (конкурентний антагонізм). Сила і тривалість блокади бета-адренорецепторів залежить від дози препарата і кількості рецепторів, “не окупованих” метаболітами.

У перші дні лікування хворих на нестабільну стенокардію перевагу слід віддати препаратам з короткою дією (метопролол, пропранолол). Пропранолол призначається внутрішньовенно в дозі 0, 5-1 мг з наступним (через 1-2 години) призначенням per os по 40-80 мг/добу через 6-8 годин упродовж перших 8-12 днів. Метопролол внутрішньовенно призначають у дозі 5 мг (вводять упродовж 1-2 хв), повторюючи введення по 5 мг кожні 5 хвилин до загальної дози 15 мг, в подальшому через 1-2 години призначають цей же препарат всередину по 25-50 мг кожні 6 годин, упродовж перших 8-12 днів. Початкова доза атенололу внутріш­ньовенно складає 5 мг з повторенням через 5 хв в такій же дозі, потім через 1-2 години – всередину по 50-100 мг/добу в два прийоми. Курс лікування визначається за показаннями, він може тривати від 1 місяця до 1 року. Доза бета-адрено­блокаторів повинна забезпечити сповільнення частоти серцевих скорочень до 55-60 ударів, а рівень артеріального тиску 120/60-130/80 мм.рт.ст.

Застосування бета-адреноблокаторів призводить до зменшення тривалості ішемії, знижує ризик розвитку гострого інфаркта міокарда, але не впливає на смертність.

Нітрати. Хворим на нестабільну стенокардію з больовим синдромом призначають нітрогліцерин – по 5 мг кожні 5 хвилин. Якщо ж після 3-х таблеток нітрогліцерину біль не вщухає, слід застосувати інтравенозне введення нітратів: 1% розчин нітрогліцерину 6 мл (60мг) + 250 мл 0, 9% розчину NaCl, дозування – від 2-х до 17-ти крапель за хвилину (кожні 10 хвилин на 1 краплю більше, досягнувши частоти 17 крапель за хвилину; інфузію продовжують цілу добу) або 0, 1% розчин перлінганіту 100 мл (100 мг) в 400 мл 0, 9% розчину NaCl; ізокету – 0, 1% розчин 100 мл (100 мг) в 400 мл 0, 9% розчину NаCl, вводять за тією ж методикою, що і нітрогліцерин.

При відсутності можливості до внутрішньовенного застосування нітратів у вказаних дозах вводять болюсно 10-20 мг нітрогліцерину або 10 мг ізокету, а в подальшому через (1-2 години) переходять на пероральний прийом нітратів.

Препарати нітрогліцерину пролонгованої дії (нітронг-форте, сустак-форте, нітрогранулонг, сустаніт, нітрет) приймають по 20-60 мг/добу, мононітрати (ізосорбід-5-мононітрат, IS-5-M) – 60-80 мг/добу, динітрати (ізосорбіддинітрат, ISDN) – 80-120 мг/добу. Динітрати є недіючими сполуками, лише після біотранс­формації в печінки вони перетворюються в діючі мононітрати. Молсидомін (корватон, сіднофарм, корвасол) приймають 8-24 мг/добу.

При введенні нітратів головний біль є небажаним ефектом, але водночас він є критерієм достатньої вазодилатації, тому дозу нітратів слід збільшувати до появи помірного головного болю.

Протипоказами до застосування нітратів є: непереносимість, гіпотензія, ішемічний або геморагічний інсульти (в анамнезі), глаукома, підвищений внутріш­ньо­черепний тиск.

Торкаючись лікування нітратами хворих на нестабільну стенокардію необхідно пам’ятати, що через 1-2 доби безперервної внутрішньовенної інфузії розвивається толерантність до нітратів.

Тому водночас з нітратами таким хворим слід призначити препарати, які є донаторами SH-груп. Добрий ефект в цьому плані має капотен (6, 25®50 мг на добу в 2-3 прийоми) і ацетилцистеїн (100 мг 1 раз на добу).

Антагоністи кальцію. Вони є корисними у хворих на гострі коронарні синдроми при наявності варіантної стенокардії Прінцметала, дестабілізації стенокардії напруги важких функціональних класів, а також у випадках, коли водночас у хворого є артеріальна гіпертензія, брадикардія, синдром бронхіальної обструкції, декомпенсований цукровий діабет, виражена дисліпідемія.

Терапевтична цінність антагоністів кальцію при нестабільній стенокардії полягає в зменшенні енергетичних втрат і потреб міокарда в кисні, покращенні доставки до міокарда кисню внаслідок вазидилатуючої дії, зниженні опору артеріол, захисті міокарда від перевантаження іонами Са⁺⁺, пригніченні ектопічних вогнищ автоматизму в міокарді, шляхів механізму re-entry, нормалізації ремодельованої геометрії лівого шлуночка, усуненні діастолічної дисфункції міокарда, гальмуванні витрат аденозину в ішемізованих кардіоміоцитах, стимуляції синтезу передсердного натрійуретичного фактора (ПНУФ), внаслідок чого посилюється діурез, знижується артеріальний тиск (табл. 12).

Верапаміл (80-240 мг/добу): зменшує частоту серцевих скорочень, знижує артеріальний тиск крові, гальмує проведення імпульса через AВ-з’єднання, збільшує колатеральний кровоплин в зоні ішемії, має негативний інотропний ефект. Показаний, якщо нестабільна стенокардія перебігає з підвищеним АТ, синусовою тахікардією, фібриляцією передсердь.

Дилтиазем (120-240 мг в день) має менш виражений негативний іно­троп­ний ефект, як верапаміл. Він достовірно знижує летальність у хворих з не-Q-інфарктом без змін систолічної функції лівого шлуночка.

Ніфедипіни І покоління (10-20 мг 4 рази на день) при нестабільній стенокардії не використовуються, бо вони збільшують частоту серцевих скорочень (рефлекторна тахікардія), знижують артеріальний тиск (швидко і короткочасно), можуть посилити дестабілізацію ішемічної хвороби серця.

Ніфедипін ІІ-ІІІ покоління – 20-40 мг 1-2 рази на день (корінфар-ретард, осмо-адалат, нітрендипін, нікардипін, фелодипін, ісрадипін, амлодипін), знижують судинний опір без зміни частоти серцевих скорочень, сприяють регресії гіпертрофії лівого шлуночка, посилюють натрійурез та діурез, не впливають на ліпідний і вуглеводний обміни. Застосовуються після усунення дестабілізації ІХС і переходу нестабільної стенокардії в стабільну.

Лікування “стабілізованих” хворих на нестабільну стенокардію.

Стабілізація стану хворих на нестабільну стенокардію означає відсутність ознак ішемії міокарда і гемодинамічних розладів упродовж останніх 24 годин. За таких умов слід перейти до неінтенсивного варіанта лікування. При цьому відміняють інтравенозне введення нітратів та призначають пероральні пролонговані їх форми. Через 6 днів припиняють застосування лікувальних доз нефракційованого гепарину та низькомолекулярних гепаринів, але продовжують лікування антитромбоцитарними засобами (аспірин, клопідогрель) упродовж не менше 1 місяця.

У хворих, стабілізованих упродовж 2-3 днів від початку лікування, можуть бути застосовані дві альтернативні стратегії – рання інвазивна і рання консерва­тивна. Питання вирішує коронароангіографія. З інвазивних методів лікування застосовують балонну ангіопластику без або з встановленням стента чи аортокоронарне шунтування. Рання консервативна стратегія визначає таке ж лікування, як і при стабільній стенокардії напруги ФК ІІІ-ІV. Об’єм лікування визначається важкістю перебігу захворювання, яка оцінюється за даними фізичного або фармакологічного навантажувального тесту і холтерівського моніторування ЕКГ.

Метою неінвазивного тестування у стабілізованого хворого є: визначення прогнозу на наступні 6 місяців і вибір тактики лікування хворого. Хворому з низьким ризиком через 48 годин після стабілізації виконують фізичний або фармакологічний ЕКГ-, ЕхоКГ-стрес-тест, проводять 24-годинне моніторування ЕКГ.

Результати неінвазивного обстеження хворого на нестабільну стенокардію, що вказують на високий ризик розвитку інфаркта міокарда і раптової коронарної смерті:

· ЕКГ-стрес-тест: виконане навантаження < 100 Вт; неможливість досягти частоти серцевих скорочень ³ 120/хв.; депресія сегмента SТ на 2 мм, особливо якщо це триває більше 6 хв після припинення навантаження; депресія сегмента ST є у багатьох відведеннях (> 2 відведень); відсутній приріст або ж є зниження систолічного артеріального тиску; виникнення шлункової тахікардії на фоні ішемії міокарда;

· ЕхоКГ-стрес-тест: фракція викиду £ 40%; зниження ФВ > як на 5% у відповідь на навантаження; численні нові дефекти, яких не було до навантаження;

· добове моніторування ЕКГ: сумарна тривалість депресії сегмента ST і/або інверсії зубця Т і 60 хв/24 години; депресія сегмента ST на 2 мм; є більше 6 епізодів депресії сегмента ST/24 години (депресія ST більше 1 мм, тривалістю більше 1 хв, з інтервалом між епізодами більше 1 хв).

Хворих на нестабільну стенокардію ІВ і ІІІВ класів за E.Braunwald (1996) скеровують на хірургічне лікування у випадках: неефективності “агресивної” медикаментозної терапії упродовж 48-72 годин (істинно рефрактерний больовий синдром); наявності однієї та більше ознак високого ризику (серцева недостатність з фракцією викиду < 50%, злоякісні шлуночкові аритмії, епізоди больового синдрому довше 30 хв); у випадку, коли обрано ранню інвазивну стратегію, при якій усім хворим на нестабільну стенокардію здійснюється ургентна коронароангіографія в перші 48 годин госпіталізації.

При виписці “стабілізованому” хворому рекомендується повне утримання від паління, споживання алкоголю, нормалізація рівня загального холестерину (не більше 5, 2 ммоль/л), регулярні фізичні тренування (3 рази на тиждень, до 70% частоти серцевих скорочень, досягнутої при неінвазивному тестуванні), прийом аспірину (125 мг/добу) або краще клопідогрелю (75 мг/добу), бета-адреноблокаторів (в дозі, достатній для досягнення частоти серцевих скорочень 56-60 ударів), динітратів (80-120 мг/добу) або молсидоміну (6-8 мг/добу), антагоністів кальцію (пролонгованих форм дильтиазему або ніфедипінів IIb-III покоління за показаннями), предукталу (20 мг 2-3 рази на день упродовж 1-2 місяців). Хворий спостерігається кардіологом протягом 4 тижнів, після чого передається дільничному терапевту для подальшого ведення.