Токсикокинетика. Пути поступления ядовитых веществ, их распределение, накопление и выведение из организма.

Лекция № 2. Общая токсикология.

План.

Токсикокинетика. Пути поступления ядовитых веществ, их распределение, накопление и выведение из организма животных.

Токсикодинамика. Отдаленные последствия действия ядов на организм животных.

Ветсанэкспертиза продуктов убоя животных при отравлениях.

Токсикокинетика. Пути поступления ядовитых веществ, их распределение, накопление и выведение из организма.

Главные задачи теоретической (фундаментальной) токсикологии - выяснение механизмов биологической активности токсикантов; установление связи между токсичностью, опасностью, химическим строением и физико-химическими свойствами ядов; познание закономерностей их взаимодействия с живыми организмами, то есть токсикокинетики и токсикодинамики.

Токсикокинетика - раздел токсикологии о путях поступления, механизмах всасывания, распределения, накопления, биотрансформации и выведения токсикантов из организма. Существует термин - хемобиокинетика, который отражает кинетику химического вещества в биологическом объекте и объединяет два названия токсико- и фармакокинетика.

Различают несколько путей поступления ядов в организм:

1. Пероральный (Per os) - наиболее характерен для животных и птицы (ядовитые растения, недоброкачественные корма, вода из загрязненных водоемов, лекарства и так далее).

2. Ингаляционный (аэрогенный) - через органы дыхания поступают аэрозоли и газообразные токсиканты (при проведении дезинфекции, дезинсекции, отравлении угарным газом).

3. Через кожу и слизистые оболочки. Контакты животных с токсикантами при прогоне по угодьям, обработанных пестицидами, при обработке сельхозугодий с самолетов, при обработке животных инсектоакарицидами. Увеличивается резорбция токсикантов с поврежденной кожи и слизистых.

4. Парентеральный путь - посредством инъекций. Отравление натрия селенитом и другими СДЯВ при передозировке.

Из мест введения, вещества поступают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Проникновение токсикантов через биологические мембраны осуществляется по основным механизмам: простая и облегченная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз, фагоцитоз.

Для многих веществ характерно неравномерное распределение, и зависит от:

1. Путей поступления (при оральном - наибольшая концентрация токсиканта отмечена в стенках желудка и кишечника, а в дальнейшем в печени; при аэрогенном - в легких, сердце, головном мозге).

2. Физико-химических свойств яда (растворимость в липидах и воде).

3. Кровоснабжения органа.

4. Функционального состояния органов (печень, почки, легкие).

5. Наличия гистогематических барьеров (гематоэнцефалический и др.).

6. Сродства ядов к тем или иным тканям (тропизм). К миокарду- гликозиды наперстянки, которые накапливаются в нем; аминазин- к легочной ткани.

Накопление яда не может быть бесконечным. При накоплении до максимального уровня происходит его перераспределение и выделение.

Быстрота выведения токсикантов определяется рядом условий: характером действия яда, его растворимостью, летучестью, образованием продуктов метаболизма и т.д. Поэтому одни яды начинают выделяться из организма в первые минуты, другие - через несколько часов, и заканчивается оно в различные временные сроки.

Основной путь выведения ядов или их метаболитов через почки и печень, летучих - через легкие. Некоторые гидро- и липофильные выделяются с молоком.

Через почки выделяются соли, соединения некоторых металлов, алкалоиды, эфирные масла и другие.

Через желудочно-кишечный тракт и печень - соединения тяжелых металлов, мышьяк, некоторые органические вещества, антибиотики. При этом может отмечаться энтерогепатическая и энтерожелудочная циркуляция.

Через легкие - эфирные масла, углеводороды, синильная кислота, арсин, алкоголь, альдегиды и др.

С молоком - ХОС, ФОС, соединения мышьяка, ртути, антибиотики и др.

Выделение токсикантов и их метаболитов с молоком представляет большую опасность для подсосного молодняка или для других его потребителей. Так же выделяются токсины с секретами слюнных, потовых и половых желез.

При многократном, длительном поступлении токсикантов возможна кумуляция. Различают ее виды:

1. Материальная - накопление ядов вследствие их повторного поступления и медленного выведения (скорость поступления превышает скорость выведения). Чаще хроническое отравление тяжелыми металлами, гликозидами наперстянки.

2. Функциональная - накапливается не сам токсикант, а происходит суммация измененной функции. Токсикант быстро выделяется из организма, но функция органов не приходит в норму и при повторном его поступлении происходит усугубление отравления. Например, алкоголь легко окисляется до СО₂ и Н₂О, но довольно длительно остаются функциональные изменения. Биотрансформация ядов в организме. Метаболизм или биотрансформация занимает особое место в детоксикации ядов, поскольку он является подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап - реакции окисления, восстановления и гидролиза, протекающие с затратой необходимой для этого энергией; второй этап - реакции конъюгации: соединение с аминокислотами, глюкозой, глюкуроновой и серной кислотами, глютатионом, S-аденозилмети-онином, ацетил КоА, образование меркаптосоединений. Эти реакции не требуют энергетических затрат. В ходе этих реакций образуются не или менее токсичные, гидрофильные соединения, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма.

Многие вещества в первичном виде не обладают или обладают слабой токсичностью, но при попадании в организм или во внешней среде под воздействием различных факторов (чаще в процессе разложения вещества, реже в процессе конъюгации) они становятся токсичными или увеличивают ее в несколько раз. Это явление получило название: реакции токсификации, («летальный распад» или «летальный синтез»).

Например, нитраты восстанавливаются до нитритов: токсичность нитритов в 10 раз превосходит нитраты. Четыреххлористый углерод в печени связывается с цитохромом Р-450, и быстро протекающая реакция восстановления приводит к образованию радикала CCl₃^-, который резко стимулирует перекисное окисление липидов, вызывая повреждение мембран и гибель клеток организма. Хлорофос в животном организме гидролизуется до ДДВФ, токсичность которого в 7 раз выше. Паратион трансформируется в параоксон: замещение атома серы у паратиона на атом кислорода придает метаболиту параоксону мощные антихолинэстеразные свойства.

2. Токсикодинамика - это комплекс изменений в организме вызванный поступившим ядом.

Биологический, а также токсический эффект поступившего в организм ксенобиотика возникает только тогда, когда он достигнет точки своего приложения, например рецептора. Разные вещества взаимодействуют с различными рецепторами, а для некоторых веществ рецепторов может быть несколько. Под рецептором понимают биологическую структуру, обычно биомолекулу или упорядоченный конгломерат молекул, результатом взаимодействия с которым и является тот или иной эффект. Рецепторами могут быть:

-ферменты, действие которых обратимо или необратимо блокирует токсикант;

-участки мембран клеток или их органелл, с которыми связывается яд и нарушает проницаемость мембран, ответственных за проведение нервных импульсов и др. Если у яда несколько точек приложения, он взаимодействует с несколькими рецепторами, то и эффектов может быть несколько: основной и побочный.

Иногда взаимодействие с несколькими рецепторами приводит к симптомокомплексу, в котором весьма сложно выделить составляющие эффекты. Токсическое действие на организм проявиться только при условии достаточного для этого количества токсиканта. Если это количество незначительно для развития токсического эффекта, то его не будет либо фактически, либо практически незаметно. От вида ксенобиотика и его рецептора зависит вероятность развития, степень проявления и длительность токсического процесса. Однако в значительной мере это зависит от того, что и с какой скоростью будет происходить с токсикантом в организме.

Все изменения развиваются в динамике от возникновения до исчезновения. Токсическое действие ядов на живые системы определяется их способностью вмешиваться в течение фундаментальных биохимических процессов и нарушать их. К таким фундаментальным биохимическим процессам, составляющим основу жизнедеятельности, относятся синтез белка, дыхание, энергетический обмен, метаболизм, в том числе и токсикантов. Эти фундаментальные процессы связаны с определенными внутриклеточными структурами. Это:

1. Эндоплазматический ретикулум- метаболизм ксенобиотиков;

2. Рибосомальный комплекс- процессы биосинтеза белка;

3. Митохондриальный комплекс- процессы биоэнергетики;

4. Лизосомальный комплекс- процессы катаболизма.

Эта классификация условна, поскольку многие токсиканты оказывают повреждающее действие на разные структурно-метаболические комплексы. Например, мембранотропные яды (ионофоры) разрушают структуру мембраны, составляющую основу внутриклеточных структур и обеспечивают согласованность протекающих в них биохимических реакций.