Регуляция и нарушения липидного обмена

Пути превращения липидов в организме представляют собой сложную совокупность большого числа химических pеакций. Их скорость и направление определяются, прежде всего, доступностью субстратов, наличием ферментов и кофакторов, активностью энзимов и удалением конечных продуктов из среды, где совершаются эти реакции.

Доступность субстрата — это наиболее простой способ регуляции обмена веществ. Липиды пищи, например, поступая в организм в избытке, стимулируют в клетке реакции катаболизма этих соединений и ингибируют биосинтез липидов из углеводов и белков. При голодании, вследствие недостатка субстратов (азотистые основания, глицерин, глицерофосфат, АТФ и др. ), скорость биосинтеза жиров снижается. Если в период голодания в организм ввести углеводы, то последние в клетках начнут окисляться с большей скоростью, в результате в цитоплазме клеток начнет повышаться содержание ацетил-КоА, глицерофосфата, НАДФН₂, АТФ и других компонентов, необходимых для образования жиров. Помимо углеводов скорость биосинтеза липидов повышают белки, принятые с пищей в избытке.

Из сказанного становится совершенно очевидно, что вве­дением в организм с пищей различных субстратов (продук­тов) мы можем регулировать скорость окисления и биосинтезa липидов, переключать метаболизм в клетке с одного вида обмена на другой в благоприятном для органов и тканей на данный момент направлении.

Регуляция скорости обмена липидов доступностью кофакторов (КоА, НАД, НАДФ и др.), витаминов (биотина, кар­нитина и др.) осуществляется аналогичным образом. Например, регуляция ско­рости окисления и биосинтеза липидов в огромной степени зависит от проницаемости клеточных мембран, наличия и активности молекул, обеспечивающих их перенос (например, наличия карнитина, АТФ, необходимых для транспорта выс­ших жирных кислот через мембрану митохондрий).

Регуляция скорости обмена липидов активностью ферментов — это наиболее сложный и трудный для понимания процесс. Осуществляется этот способ регуляции по двум направлениям. Быстрый способ регуляции (действует уже через несколько минут или даже секунд после поступления сигнала) связан с изменением физико-химических свойств среды, окружающей фермент (рН, ионной силы раствора, наличия субстратов, активаторов и ингибиторов фермента и других причин). Эти изменения немедленно отражаются на структуре фермента, его активного и аллостерического центров. Например, биосинтез высших жирных кислот лимитируется активностью ацетил- КоА-карбоксилазы, аллостерический фермент, который катализирует образование малонил-КоА. Положительными модуляторами его являются цитрат и АТФ. Накопление цитрата в клетке служит сигналом, что цикл трикарбоновых кислот «перегружен топливом», и избыток ацетил-КоА необходимо направить на биосинтез жирных кислот, что осуществляется немедленно. Ингибитором этого фермента являются, прежде всего, сами молекулы высших жирных кислот.

Более медленный способ регуляции метаболизма липидов (действует через несколько часов или даже дней после поступления сигнала) связан с увеличением или снижением содержания в клетках молекул ферментов за счет изменения скорости их синтеза или распада. Установлено, что значительное влияние на этот процесс оказывают гормоны и, прежде всего, стероидные, а также инсулин и некоторые препараты, используемые в медицине. Инсулин стимулирует анаболизм липидов; глюкагон, адреналин, липотропин, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны активируют катаболизм депонируемых форм липидов.

С нарушением обмена липидов и его регуляцией связано разви­тие большого числа заболеваний. Нарушения обмена липидов возможны уже на этапе их переваривания и всасывания. Это может быть обусловлено дефицитом желчных кислот и, как следствие, нарушением эмульгирования и всасывания липидов. Кроме того, дефицит и недостаточная активность ферментов приводит к нарушению переваривания липидов и вызывает стеаторею. Следствием нарушения переваривания и всасывания липидов являются дефицит незаменимых ВЖК и витаминов А, Д, Е, К, Q.

В лабораторной диагностике заболеваний, связанных с нарушением обмена липидов и липопротеинов, прежде всего ожирения, атеросклероза и ишемической болезни сердца, важная роль принадлежит анализу в сыворотке крови содержания общих липидов, триглицеридов, холестерина, фосфолипидов и, что наиболее важно, изменению отдельных классов липопротеинов. У пациентов можно обнаружить повышение в сыворотке крови содержания общих липидов (гиперлипидемия), триглицеридов (гипертриглицеридемия), холестерина и его эфиров (гиперхолестеринемия), липопротеинов (гиперлипопротеинемия), фиксируются также при этом различные изменения в соотношении содержания отдельных классов липопротеинов (дислипопротеинемия). Реже у пациентов приходится наблюдать понижение уровня липидов в сыворотке крови (гиполипидемия) и, прежде всего, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и фосфолипидов,

Изменение соотношения различных классов липопротеинов в сыворотке крови называют дислипопротеинемиями. Согласно Фредриксону различают 5 типов дислипопротеинемий, которые характеризуются преобладанием в сыворотке крови какого-либо одного или нескольких классов липопротеинов.

Установлено, что ЛПОНП и ЛПНП — атерогенные липопротеины, а ЛПВП — антиатерогенные липопротеины. Фосфолипиды и ЛПВП — это антиатерогенные липиды и липопротеины. При снижении их содержания в крови у пациента повышается риск развития атеросклероза и ИБС. При атеросклерозе происходит образование на стенках артерий так называемых атеросклеротических бляшек, представляющих собой в основном отложения холестерина. Атеросклеротические бляшки разрушают клетки эндотелия сосудов, и в таких местах часто образуются тромбы. Одна из основных причин развития атеросклероза – нарушение баланса между поступлением холестерина с пищей, его синтезом и выведением из организма. Возникновение данного заболевания также связано с повышением в плазме крови содержания атерогенных липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП), богатых холестерином. Размеры ЛПНП и ЛПОНП соизмеримы с межклеточными промежутками, и при повышении их содержания в сыворотке крови, они накапливаются в интиме сосудов. Это ведет, вначале, к липоидозу, а затем к атеросклерозу и ИБС. ЛПВП, наоборот, богаты антиатерогенными фосфолипидами. По размеру ЛПВП (≈ 50% белка) значительно меньше, чем ЛПНП и ЛПОНП. Они относительно легко проникают в межклеточные пространства, извлекают из клеток (в том числе, из стенки сосуда) холестерин и поэтому являются антиатерогенными. В этом механизме необходимыми участниками являются фосфолипиды и фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ). Следовательно, генетические дефекты ЛХАТ, аполипопротеинов ЛПВП, рецепторов к ЛПНП – причины атеросклероза различной степени тяжести, вплоть до летального исхода в раннем детском возрасте. К контролируемым факторам риска относятся: снижение количества фосфолипидов, увеличение количества холестерина, повреждение стенки различными факторами.

Высокий уровень липидов в сыворотке крови может быть у практически здоровых лиц и наблюдается после приема с пищей избытка высококалорийных продуктов или, например, после мобилизации эндогенных ресурсов организма при стрессе. Это физиологически обусловленные гиперлипидемии. В зависимости от механизма нарушения обмена липидов следует различать гипер­липидемии или гиперлипопротеинемии первичные и вторичные.

Первичные гиперлипидемии (наследственные) связаны с дефектами в генах. Среди них следует различать полигенную гиперхолестеринемию. Ее развитие обусловлено наличием аномалий в нескольких генах, несущих информацию о метаболизме холестерина. Наиболее подробно изучена гиперлипопротеинемия, обусловленная дисфункцией рецепторов и, прежде всего, недостаточностью рецепторов для ЛПНП. В составе этих липопротеиновых комплексов перемещается от одного органа к другому основная часть холестерина. Если число рецепторов ЛПНП на клетках снижается, то в плазме крови возрастает содержание ЛПНП и холестерина. Отмечено, что у гетерозиготных носителей аномального гена число рецепторов для ЛПНП может снижаться почти вдвое. Оказалось, что во столько же раз в плазме крови при этом возрастает содержание холестерина. В результате степень риска заболеть атеросклерозом и ИБС у таких людей возрастает в 10—50 раз. Когда же рецепторы к ЛПНП полностью отсутствуют (у гомозиготных и носителей аномального гена), содержание холестерина в плазме крови повышается еще больше. Такие больные, в связи с ранним развитием атеросклероза и ИБС, редко доживают до 20 лет.

Вторичные гиперлипидемии — это, как правило, приобретенные изменения в обмене и содержании липидов. Они могут быть обусловлены алиментарными факторами, наличием ряда заболеваний и, прежде всего, могут быть результатом ожирения, злоупотребления алкоголем, наличия сахарного диабета, нефротического синдрома, гипотиреоза, панкреатита, печеночной недостаточности, закупорки желчных протоков и других причин.

Ожирение - состояние, когда масса тела (за счет накопления жира в адипоцитах) превышает норму на 20%. Первичное ожирение может быть обусловлено генетическими, гормональными, метаболическими нарушениями, потреблением избытка калорий в питании, гиподинамией (пониженный уровень физической активности). Ген " ожирения" в адипоцитах стимулирует образование белка лептина, который регулирует потребление пищи и уровень жировой массы. Снижение уровня лептина, нарушение его структуры или снижение количества рецепторов к нему служат сигналом недостаточного количества жиров в организме, что приводит к возрастанию аппетита и увеличению массы тела.

Вторичное ожирение - чаще всего результат эндокринного (гипотиреоз, гипогонадизм, синдром Иценко-Кушинга) и других заболеваний.

Желчнокаменная болезнь - патологический процесс, при котором в желчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерин. Затем он пропитывается билирубином, белками и солями кальция, формируя жесткие конгломераты. В норме гидрофобные молекулы холестерина удерживаются в растворе желчи благодаря наличию в ней желчных кислот и фосфолипидов (образуются мицеллы). У больных желчнокаменной болезнью повышены синтез и содержание холестерина, но снижены синтез и количество желчных кислот, т.е. нарушено в желчи соотношение холестерол/желчные кислоты. Холестерин начинает осаждаться в желчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твердым.