Психогенетические дослідження психічного дизонтогенеза

На всьому протязі існування психогенетики як науки дослідники виявляли особливий інтерес до природи про неадаптівних форм розвитку (дизонтогенеза *). Спектр досліджуваних фенотипів простягався від важких, рідко можна зустріти розладів (наприклад, аутизм і дитяча шизофренія) до часто зустрічаються типів поведінки, незначно відхиляються від норми (наприклад, специфічна нездатність до математики).

Сучасна статистика, зібрана Всесвітньою Організацією Здоров'я (ВООЗ), свідчить про те, що кожна десята дитина, що проживає в розвинених країнах, схильний до ризику девіантної модусу розвитку принаймні в якійсь одній з його форм (криміногенне поведінка, епізоди депресії або тривожності, неадекватність розумового, інтелектуального чи емоційного розвитку). Ця цифра виглядає досить серйозно: близько 10% дітей, що проживають у розвинених країнах, страждають або будуть страждати якоюсь патологією психічного розвитку. Очевидно, що розуміння етіології цих відхилень від нормальної лінії розвитку є однією з найважливіших наукових завдань, що мають величезне значення для практики [див, напр.: 48, 49].

За останні 10-15 років було проведено досить велику кількість досліджень, в ході яких вивчалася генетика різних форм відхилень від нормального розвитку в дитячому віці. Підвищений інтерес до питань дизонтогенеза виник не випадково. Він пояснюється наступними обставинами. По-перше, до цього часу було накопичено велику кількість інформації про те, що генетичні чинники впливають - принаймні в деякій мірі - на розвиток психічних захворювань як у дорослому, так і в дитячому віці. Це дозволило припустити, що генотип відіграє істотну роль і в формуванні більш м'яких відхилень від нормальної траєкторії розвитку. По-друге, протягом цих років стався справжній прорив у розробці методів опису та оцінки дитячих фенотипів, що розвиваються в результаті різних форм дизонтогенеза [див, напр.: ПЗ]. Наявність надійних і валідних методик діагностики таких фенотипів вперше зробило можливим проведення генетичних досліджень, основною вимогою яких є точна оцінка фенотипу. По-третє, останні роки розвитку молекулярної генетики повністю змінили схеми, перш рутинно використовувалися в психогенетических дослідженнях. Можливість використання генетичних маркерів, їх доступність та простота в обігу дали дослідникам реальний шанс детально вивчати механізми генетичних впливів. І нарешті, зростання інтересу до дослідження генетичних аспектів різних форм дизонтогенеза є закономірний результат загального підвищення уваги до проблем дитинства. Ця глава складається з трьох частин. Кожна з них присвячена аналізу певного фенотипу, що є однією з форм дитячої девіантної розвитку, які в американському психіатричному діагностичному керівництві DSM-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders) об'єднані в розділ, що має назву

Психічні розлади, перша маніфестація яких спостерігається в дитинстві, дитячому або підлітковому віці». Це керівництво ми використовуємо тут у зв'язку з тим, що в переважній більшості робіт, присвячених етіології дитячих психічних розладів, діагноз поставлений у відповідності саме з ним. Крім того, це дозволяє зберегти єдині підстави і для класифікації аналізованих розладів. Слід зауважити, однак, що DSM-IV - не єдине керівництво для встановлення діагнозів і, більше того, у вітчизняній літературі воно використовується рідко.

Ми проаналізуємо надзвичайно різні варіанти відхилень, які, тим не менше, мають щось спільне: всі три фенотипу представляють собою відхилення від нормальної траєкторії розвитку, і, згідно з результатами багатьох психогенетических досліджень, в етіології кожного з них суттєва роль належить генотипу. В іншому (у складності клінічної картини, частоті і т.п.) ці фенотипи різні. Основним критерієм у виборі для аналізу саме їх було те, що в сукупності вони покривають спектр від вкрай серйозною і рідкісної форми дизонтогенеза - аутизму до часто зустрічається відхилення, яке можна знайти в кожній школі - специфічної нездатності до навчання. Між ними поміщається стан, прикордонне між клінікою і нормою, - синдром дефіциту уваги та гіперактивності. Аутизм

Аутизм (його називають по-різному: синдром інфантильного аутизму, дитяче захворювання аутизму, синдром Каннера, ранній інфантильний аутизм, ранній дитячий аутизм [см.: 122]). Як клінічний стан був вперше описаний Л. Каннером в 1943 р. на прикладі 11 дітей, що відрізнялися, за його характеристиці, вродженою вадою інтересу до людей і підвищеним інтересом до незвичайних неживих предметів. Той факт, що при описі цих дітей Каннер використовував термін аутизм (перш вживався при описі крайньої егоцентричності і відчуженості мислення шизофреніків), привів до формування хибних уявлень про пов'язаності шизофренії та аутизму (А): вважалося, що наслідками дитячого А є важкі форми психіатричних захворювань в дорослому віці, частіше за все - шизофренія. Однак за останні два десятиліття накопичено велику кількість експериментального матеріалу, що свідчить про етіологічну самостійності дитячого А, у розвитку якого особливо значуща роль належить нейробіологічним чинникам. Згідно сучасним міжнародним нозологічними класифікаціям (МКБ-10 і DSM-IV), А належить до стійких синдромам порушення психічного розвитку.

Перші прояви А спостерігаються незабаром після народження або протягом перших 5 років життя. Його основними ознаками є:

Про порушення соціального розвитку (відсутність інтересу до соціальних контактів з батьками або іншими дорослими, відсутність або недорозвинення комплексу пожвавлення, перших посмішок, емоційної прив'язаності);

Про відсутність або недорозвинення мовлення (нездатність дитини вживати мову як засіб спілкування, розвиток ехолалія, неемоційність мови і недорозвинення інтенціональності мови);

Про незвичайні реакції на середу (виражене прагнення до самотності, безцільність поведінки, повторюваний характер рухів, нездатність до рольових ігор, фіксація на одному аспекті предмета);

Про стереотипність у поведінці (прагнення зберегти постійні, звичні умови життя і опір найменших змін у навколишньому оточенні або життєвому порядку).

Дуже невелика кількість хворих А здатне до прояву: окремих виняткових здібностей (наприклад, до малювання і математичним обчисленням). Однак спектр таких здібностей Досить вузький, і вони не компенсують загальний низький рівень разрітія інтелекту та адаптації до середовища. Частота зустрічальності А становить приблизно 0, 02%, причому серед чоловіків А зустрічається в 4-5 разів частіше, ніж серед жінок. А зустрічається в різних культурах, серед представників різних соціальних класів і різного рівня IQ. Близько 80% хворих А виявляють також розумову відсталість різного ступеня. Приблизно 2% дорослих, хворих А, здатні до незалежного існування, 33% - до елементарних форм самообслуговування, 65% потребують постійної допомоги та підтримки. Корекція синдрому А можлива, але для сприятливого прогнозу вирішальними є рання діагностика і систематичне, цілеспрямоване втручання.

Етіологія А невідома. Ранні теорії патогенезу А посилалися на можливі впливу середовищних факторів (наприклад, несприятливі батьківсько-дитячі відносини, дисфункціональні сім'ї), але сучасні лонгітюдние дослідження не підтверджують ці гіпотези, а вказують на часто зустрічаються порушення функціонування ЦНС (стійкість примітивних рефлексів, затримку у встановленні полушарной домінантності, відхилення в ЕЕГ і комп'ютерних оцінках мозкової активності). Однак специфічні дефекти, що асоціюються з А, ще не виділені. Як група хворі А відрізняються високим рівнем серотоніну (нейротрансмітера) в периферичних відділах мозку. Генетичні дослідження А свідчать про високу конкордантності сиблингов, особливо - близнюків.

Конкордантность. При роботі з дихотомічними ознаками оцінкою схожості є конкордантность - статистичний показник, що говорить про те, який відсоток членів сім'ї пробанда страждає досліджуваним розладом. Існує два типи конкордантності - парна і пробандная. Парна конкордантность повинна обчислюватися в тому випадку, якщо тільки один член досліджуваної пари родичів може розглядатися як пробанд. Якщо ж обидва члени спорідненої пари (наприклад, обидва близнюки) можуть вважатися пробандами, то повинна підраховуватися пробандная конкордантность.

Наведемо приклад. Уявімо, що ми працюємо з вибіркою з 100 пар МОЗ близнюків, причому в кожній з них принаймні один близнюк страждає аналізованих захворюванням. Для того щоб підрахувати парну конкордантность, потрібно оцінити схожість близнюків за досліджуваного ознакою в кожній парі, вважаючи пробандом тільки одного близнюка пари, тобто ми маємо справу з 100 пробандами. Якщо, наприклад, з'ясувалося, що в 20 парах обидва близнюки страждають досліджуваним захворюванням, а в 80 парах - тільки один пробанд, то парна конкордантность дорівнює 20/100, тобто 20%. Якщо ж пробандом може вважатися як перший, так і другий близнюк в кожній парі, то значить ми працюємо з вибіркою пробандів, яка включає всіх близнюків (як перших, так і других), які страждають досліджуваним захворюванням. Тоді ми маємо справу з 120 пробандами (40 з конкордантності пар і 80 з дискордантних). Пробандная конкордантность в такому випадку буде дорівнює 40/120, тобто 33%. Інакше кажучи, ймовірність того, що близнюки людей, які страждають даним захворюванням, теж захворіють, становить 33%. Вивчення генетичних механізмів, що впливають на формування аутизму, представляло і являє собою одну з найскладніших завдань психогенетики дитячого девіантної розвитку. Труднощі її визначається, по-перше, тим фактом, що А - рідко зустрічається захворювання і, по-друге, серед батьків аутичних дітей спостерігається тенденція свідомого обмеження дітонародження після появи в сім'ї аутичного дитини.

Незважаючи на ці труднощі, до 1967 р. були опубліковані результати декількох блізнецових досліджень, проаналізувавши які М. Раттер [385] прийшов до висновку, що на їх підставі ніяких надійних висновків про генетичну природу А зробити не можна. Протягом наступних 10 років було проведено ще декілька досліджень, однак повної ясності в картину етіології А ці роботи не внесли.

Нова хвиля психогенетических досліджень А почалася в 1985 р. з публікації близнецового дослідження Є. Рітва з колегами [377] або, точніше, з критичного обговорення цієї роботи. У їх дослідженні вибірка складалася з 40 пар близнюків, відібраних через картотеку, створену для виявлення блізнецових пар та сімей з високою щільністю А. Вона збиралася за допомогою публікацій у засобах масової інформації оголошення-звернення Американського національного товариства аутичних дітей (АНОАД). Оскільки, як завжди в таких випадках, в картотеку увійшли тільки добровільно звернуться до АНОАД пари, ця група не є рандомізованих вибірку близнюків, побудовану на популяційної основі. Вибірка включала 23 пари МОЗ та 17 пар ДЗ близнюків. Конкордантность склала 95, 7% для МОЗ і тільки 23, 5% для ДЗ. Ці оцінки конкордантності статистично надійно розрізняються і, здавалося б, підтримують гіпотезу про наявність генетичних впливів у формуванні та розвитку А. Однак, як вже зазначалося, вибірка була побудована на основі добровільної участі блізнецових пар, що теоретично могло призвести до спотворень у її формуванні і, отже, до спотворень результатів.

Незадовго до опублікування роботи Рітва з співавторами аналіз результатів попередніх генетичних досліджень А [260] дозволив виявити, що більшість робіт, виконаних до 1977 р., спочатку являли собою описи окремих випадків, а родичі пробандів залучалися до дослідження лише постфактум. Крім того, узагальнена вибірка, складена на основі всіх опублікованих досліджень і містила всього 32 блізнецових пари, включала приблизно в два рази більше МОЗ близнюків, ніж ДЗ (22 і 10 відповідно). У генеральній ж популяції кількість ДЗ приблизно вдвічі більше, ніж МОЗ, тому вибірка, в якій співвідношення МОЗ та ДЗ зворотне (перших вдвічі більше, ніж друге), не є репрезентативною. До того ж у багатьох дослідженнях близнюки ДЗ пар були різностатевими. Оскільки ж у формуванні А підлога грає дуже істотну роль, це - серйозна проблема для інтерпретації результатів, тому що включення різностатевих близнюків у аналіз веде до зниження конкордантності ДЗ. Вивчаючи наслідки неадекватних процедур формування вибірки для психогенетических досліджень, Раттер і його колеги поставили перед собою завдання створення репрезентативною і неспотвореної вибірки, що складається з пар одностатевих близнят, кожна з яких містила б принаймні одного аутичного дитини. У результаті ретельних пошуків була складена вибірка з 71 пари одностатевих близнят, відібраних через школи, лікарні та блізнецовие картотеки. 11 з них були МОЗ близнюками. Діагностика А грунтувалася на критеріях Каннера [305] і Раттер [386]. У дослідженій вибірці 4 з 11 МОЗ соблізнецу був поставлений діагноз А, у той час як жоден з ДЗ соблізнецу не відповідав діагностичним критеріям захворювання. Знайдена різниця була статистично значуща (р < 0, 05).

Нещодавно були опубліковані результати ще одного близнецового дослідження, в якому використовувалася подібна схема формування вибірки [412]. Група дослідників проаналізувала всі випадки А, зареєстровані в Данії, Фінляндії, Ісландії, Норвегії та Швейцарії, з метою відібрати всіх хворих А в парах одностатевих близнят не старше 25 років. Була знайдена 21 пара (11 МОЗ і 10 ДЗ) близнюків і одна трійня. Парна конкордантность склала 91% для МОЗ близнюків і 0% для ДЗ.

Близнюкові дослідження, таким чином, підтверджують гіпотезу про генетичні впливи на прояв і розвиток А. Однак, як ми бачили, ні в одному з досліджень конкордантность МОЗ близнюків не склала 100%. Для пояснення цього феномена було запропоновано дві гіпотези. Перша стосувалася етіологічної важливості середовищних впливів (вона детально обговорюється в розділі про гетерогенності А). Згідно з другою гіпотезою, близнецовая дискордантність по А може бути результатом того, що цей фенотип являє собою крайню форму вираження якогось іншого психічного захворювання. Можливо, декілька взаємодіючих факторів ведуть до формування найбільш відхиляється фенотипу, яким і є аутизм, а генетична схильність існує і для менш виражених, менш тяжких форм аутізмоподобного дизонтогенеза. Генетичні моделі успадкованого аутизму

На жаль, незважаючи на те що результати більшості наведених тут досліджень підтверджують гіпотезу про генетичні впливи на формування А, більша частина зібраної інформації (або в силу маленьких розмірів вибірок, або в результаті неврахування різних спотворюють впливів у процесі їх формування) не дозволяє перевірити припущення, що стосуються способів передачі А у спадок. Тим не менше деякі специфічні генетичні гіпотези були протестовані. Рітва з колегами [377] відібрали для аналізу тільки ті сім'ї, в яких принаймні дві дитини відповідали критеріям А. Ці сім'ї були знайдені за допомогою використання декількох джерел (лікарняні карти, реєстратури психіатричних клінік і добровільні відповіді на оголошення з проханням зателефонувати, зверненої до сім'ям з аутичними хворими). Після введення поправок на спотворення, викликані застосуванням такого способу формування вибірки, дослідники тестували різні гіпотези про тип генетичної трансмісії. У результаті були відкинуті багатофакторна полігенна гіпотеза і гіпотеза про передачу А як домінантної ознаки, перевірена за допомогою методу класичного сегрегаційної аналізу. Гіпотеза ж передачі А в спадщину як рецесивного ознаки статистично відкинута не була [379].

Сегрегаційний аналіз. Основне завдання цього аналізу - виявити генетичні модуси передачі у спадок того чи іншого захворювання, тобто встановити, чи передається дане захворювання у спадок згідно домінантною, рецесивною, адитивної або полігенною моделі. В основі статистичних методів, використовуваних для оцінки параметрів моделей та перевірки різних гіпотез спадкової передачі, лежить принцип максимальної правдоподібності. Для того щоб порівняти достовірність деякого набору гіпотез (тобто оцінити, яка з гіпотез відповідає зібраними даними найкращим чином), спочатку створюється так звана нульова модель відсутності генетичної передачі. Іншими словами, модель передбачає повну відсутність генетичних впливів, і спостережуваний в сім'ях патерн захворювання пояснюється впливом лише деяких середовищних факторів. Очевидно, що якщо ця модель адекватна зібраними даними, то в тестуванні наступних генетичних моделей немає ніякої необхідності. Якщо ж нульова модель не відповідає даним, то здійснюється послідовне тестування всіх перерахованих генетичних моделей, щоб знайти ту, яка описує отриманий матеріал найкращим чином. Інтерпретація цих результатів вимагає певної обережності. По-перше, вони не можуть бути поширені на сім'ї всіх хворих, що страждають А, оскільки сім'ї, які брали участь в описаному дослідженні, складають вкрай специфічну групу. По-друге, як підкреслюють самі автори, оцінки сегрегаційний відносин надійні тільки при правильних оцінках спотворень, викликаних способами формування вибірок. Проте до цих пір залишається неясним, яким чином неадекватно задані (в рамках сегрегаційної аналізу) поправки на спотворення впливають на оцінки сегрегаційний відносин у досліджуваних сім'ях.

Дослідники [187, 428] протестували також багатофакторну генетичну модель із залежним від підлоги порогом, проте результати цих робіт не були однозначні. Деякі психогенетики [385, 406] стверджують, що тип спадкування А найбільшою мірою відповідає змішаної генетичної моделі, що включає як вплив головного гена, так і наявність полігеного фону.

Аналіз зчеплення. Методи аналізу зчеплення включають набір різних методичних прийомів, що дозволяють статистично визначати ймовірність того, що ген аналізованого захворювання зчеплений з одним або декількома з вивчених генних маркерів. Основним завданням аналізу зчеплення є локалізація гена, відповідального за розвиток і прояв аналізованого ознаки. Іншими словами, аналіз зчеплення проводиться для того, щоб з'ясувати, де, на якій з 23 пар хромосом розташований шуканий ген, тобто ген, мутації якого призводять до прояву та розвитку досліджуваного ознаки.

Результати перших молекулярно-генетичних досліджень А не виявили зчеплення між 30 маркерами ДНК і аналізованих ознакою. Пізніше були висловлені припущення про можливий зв'язок А з генетичними маркерами на хромосомах 6 і 15 [220]. Крім того, висловлювалися гіпотези щодо зв'язку А з різними окремо взятими ділянками генома [234, 445]. Проте в 1997 р. міжнародна група з дослідження А, очолювана професором Раттера, заявила, що в своєму розпорядженні дані про наявність зчеплення фенотипу А з генетичними маркерами на хромосомах 7 і 16. Однак ці результати ще не були відтворені в інших лабораторіях.