Побочные эффекты

Классификация побочных эффектов антибактериальной терапии (по И.А. Кассирскому):

1. аллергические реакции

2. токсическое действие

3. биологические эффекты

Аллергические реакции.

По числу вызываемых аллергических реакций на первом месте стоят пенициллины (в первую очередь природные), затем стрептомицин, ванкомицин, амфотерицин В, сульфаниламиды; реже ─ макролиды, тетрациклины, нитрофураны, оксихинолоны, рифампицин.

Клинические проявления аллергических проявлений:

1. анафилактический шок;

2. отек гортани;

3. агранулоцитоз, лейкопения;

4. сывороточноподобный синдром. Наиболее часто сывороточноподобный синдром вызывают β -лактамы, сульфаниламиды и стрептомицин. Этот синдром обычно развивается на 7-21 сутки от начала применения антибиотика. Если пациент получал антибиотик ранее, первые проявления могут возникнуть через несколько часов. Клинические проявления - лихорадка и недомогание (100%), крапивница (90%), артралгия (50-70%), лимфоаденопатия, поражение внутренних органов (50%).);

5. эозинофилия (более 12%);

6. кровоточивость;

7. тромбоцитопения: чаще на фоне применения левомицетина, стрептомицина, тетрациклина;

8. волчаночноподобный синдром: пенициллин и стрептомицин;

9. поражения кожи и слизистых оболочек, фотодерматозы: тетрациклин, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, гризеофульвин;

10. поражение органов дыхания (риниты, синуситы, трахеиты, бронхиты, бронхиальная астма): чаще при ингаляции пенициллинов и стрептомицина;

11. поражение сердца и сосудов (миокардит, пери- и панартериит): пенициллин и левомицетин;

12. поражение нервной системы (полиневриты, плекситы, радикулиты): пенициллины, стрептомицин, левомицетин; судорожные сокращения мышц, чаще икроножных ─ хиноксидин)

13. поражения ЖКТ (стоматиты, эзофагиты, гастроэнтериты, проктиты): пенициллины и стрептомицин;

14. поражение почек (очаговые нефриты, нефротический синдром): аминогликозиды, пенициллины, особенно метициллин, бацитрацин, левомицетин, полимиксин.

Лекарственная лихорадка - лихорадка, возникновение которой совпадает по времени с применением препарата и которая проходит после его отмены, если нет других причин, объясняющих ее возникновение. Лекарственная лихорадка может быть единственным проявлением аллергии, ее чаще всего вызывают β -лактамы, сульфаниламиды, стрептомицин, ванкомицин, хлорамфеникол. У госпитализированных пациентов частота развития лекарственной лихорадки достигает 10%, однако имеет место гиподиагностика этого синдрома. Как правило, лекарственная лихорадка развивается на 6-8 сутки от начала терапии и почти всегда разрешается спустя 48-72 ч после отмены антибиотика. При повторном применении препарата она возникает значительно быстрее - в течение нескольких часов. Лихорадка может доходить до 39, 0-40, 0оС, при этом нет типичной температурной кривой. Наиболее специфичный симптом - относительная брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений выраженности лихорадки). Нередко лекарственная лихорадка сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими высыпаниями. Специфической терапии не требуется, необходима немедленная отмена антибиотика, вызвавшего лихорадку. Глюкокортикоиды используются при тяжелых системных реакциях.

Слизисто-кожные синдромы: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла. Эти синдромы могут протекать как самостоятельно, так и путём перехода из легкой формы в тяжелую. Наиболее часто синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз вызывают сульфаниламиды, в 12-20 раз реже цефалоспорины, фторхинолоны, тетрациклины, аминопенициллины. Многоформная экссудативная эритема характеризуется развитием полиморфных эритематозных высыпаний, нередко спустя 10-14 дней после начала применения антибиотика. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей, реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания различного цвета. Тяжесть состояния и исход зависят от поражения внутренних органов. Летальность при многоформной экссудативной эритеме составляет менее 1%.

Для синдрома Стивенса-Джонсона характерно поражение слизистых оболочек (90%), конъюнктивы (85%), развитие полостных элементов (пузырьков, реже пузырей). Однако при нем, в отличие от токсического эпидермального некролиза, отторжение эпидермиса отмечается не более чем на 10% поверхности тела. Лихорадка и гриппоподобные симптомы часто на 1-3 суток предшествуют поражению кожи и слизистых. Вовлечение внутренних органов прогностически неблагоприятно, летальность составляет 5-6%.

Токсический эпидермальный некролиз - острое заболевание, характеризующееся лихорадкой, образованием пузырей с отторжением эпидермиса более чем на 30% поверхности тела и поражением внутренних органов. Он дает наиболее высокую летальность - 30-40%. Одним из ключевых моментов в лечении тяжелых кожных синдромов является максимально быстрая отмена антибиотика, ответственного за их развитие. В дальнейшем лечение носит патогенетический характер (инфузионная терапия, обработка раневой поверхности). Рекомендуется раннее назначение системных глюкокортикоидов. Однако целесообразность их применения окончательно не установлена.

Токсические реакции.

Возникают чаще аллергических, выраженность их часто прямо зависит от дозы препарата.

Токсические реакции подразделяют по преимущественному влиянию на важнейшие органы и системы

1. нейротоксические реакции:

Ÿ поражение слухового нерва: мономицин> канамицин> неомицин> стрептомицин> флоримицин> ристомицин;

Ÿ поражение вестибулярного аппарата: стрептомицин> флоримицин> канамицин> неомицин> гентамицин;

Ÿ поражение зрительного нерва: стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксин В, ристомицин, налидиксовая кислота, энтеросептол при длительном приеме (более 1-го месяца);

Ÿ развитие полиневрита: стрептомицин, полимиксины, амфотерицин В, циклосерин, левомицетин, сульфаниламиды, нитрофураны, оксихинолины, невиграмон, канамицин, гризеофульвин;

Ÿ развитие парестезий, головных болей, головокружения, атаки: полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В;

Ÿ поражение центральной нервной системы: циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин, стрептомицин;

Ÿ прямое токсическое действие при интралюмбальном введении (галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги и мышечный гипертонус): стрептомицин, тетрациклин, левомицетин, бензилпенициллин при внутривенном введении в дозе более 40 млн ЕД/сут;

Ÿ развитие нервно-мышечной блокады, паралич дыхания, коллапс: аминогликозиды, линкомицин (при быстром внутривенном введении больших доз ─ более 200 мг/кг), клиндамицин, полимиксин В, энтеросептол.

2. нефротоксические реакции: чаще возникают при применении аминогликозидов, цефалоспоринов (особенно цефалоридина), амфотерицина В, метициллина, ристомицина, рифампицина, гризеофульвина, сульфаниламидов

Ÿ тубулярный некроз: цефалоридин, аминогликозиды;

Ÿ интерстициальный нефрит: цефалоспорины (кроме цефалоридина), метициллин, ампициллин;

Ÿ периартериит;

Ÿ почечная недостаточность (вплоть до анурии): рифампицин.

3. гепатотоксические реакции: могут возникать при назначении тетрациклинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, реже ─ полимиксина, линкомицина, нитрофуранов, левомицетина, рифампицина, пенициллина, эритромицина

Ÿ транзиторное повышение в крови уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина: рифампицин;

Ÿ токсический гепатит: амфотерицин В;

Ÿ холестаз: эритромицин;

Ÿ жировая дистрофия печени: тетрациклин.

4. гематологические реакции:

Ÿ чаще развиваются при применении левомицетина (гипо- и апластическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия), сульфаниламидов (гранулоцитопения), карбенициллина (тромбоцитопения), стрептомицина, нитрофуранов, реже ─ пенициллинов, тетрациклинов;

Ÿ гемокоагуляционные расстройства (снижение синтеза факторов свертывания крови в печени, снижение синтеза витамина К): антисинегнойные пенициллины, парентеральные цефалоспорины (цефоперазон, цефамандол, цефотетан, цефметазол);

Ÿ метгемоглобинемия.

5. поражение ЖКТ:

Ÿ местное раздражающее действие (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, диарея, запор): тетрациклин, макролиды, гризеофульвин, амфотерицин В, канамицин, фузидин, хиноксидин;

Ÿ снижение активности панкреатических ферментов, диарея: оральные препараты.

6. влияние на иммунную систему

Ÿ снижение активности естественного иммунитета. Причина ─ создание суббактериостатических концентраций в крови, в результате чего уменьшается антигенное раздражение и снижается иммунизирующая активность возбудителя. В результате недостаточной напряженности иммунитета возникают рецидивы и вторичные инфекции;

Ÿ снижение количества иммунокомпетентных клеток в селезенке и титра агглютининов в сыворотке крови: гентамицин;

Ÿ подавление образования антител, токсическое действие на функцию надпочечников: левомицетин.

7. влияние на электролитный обмен

Ÿ изменение электролитного баланса при введение калиевых и натриевых солей (в частности бензилпенициллина). При необходимости введения больших доз бензилпенициллина вводят смесь калиевой и натриевой солей;

Ÿ гипокалиемия: амфотерицин В.

8. эмбриотоксическое и тератогенное действие: связано с проникновением через плацентарный барьер

Ÿ поражение слуха новорожденного: стрептомицин, неомицин, канамицин;

Ÿ поражение почек: неомицин, канамицин;

Ÿ задержка роста костей, пигментация зубов и повреждение зубной эмали: тетрациклины;

Идиосинкразия ─ разновидность токсической реакции, связанное с каким-либо генетическим дефектом, как правило, выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Развивается при первичном контакте с ксенобиотиком и не зависит от дозы вводимого препарата. Пример идиосинкразии ─ гемолиз эритроцитов с развитием гемолитической анемии при использовании лекарственных средств, являющихся окислителями (левомицетин, фурадонин, хинидин, примахин) у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность активности глюкозо-6-ФДГ).

Биологическое побочное действие антибактериальных средств:

1. суперинфекция:

û подавление нормальной микрофлоры, рост условно-патогенной (устойчивой к данному препарату) флоры;

û кандидозы (наружных покровов и висцеральные).

2. внутрибольничная инфекция:

û дисбактериоз;

û подавление иммунитета;

û реакция бактериолизиса (Яриша-Герксгеймера) ─ терапевтический шок.

Побочные эффекты комплексной природы (аллергические, токсические, дисбактериоз, гиповитаминоз, суперинфекция, нарушение синтеза белка)

1. псевдомембранозный энтероколит (аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения, линкозамиды), стафилококковый энтероколит, холероподобный синдром (при назначении линкомицина, клиндамицина, тетрациклинов и некоторых других препаратов)

2. коло-аноректальный синдром (при лечении тетрациклином, реже ─ левомицетином, эритромицином): Острый коло-аноректальный синдром чаще всего развивается через 4-5 дней до месяца от начала лечения антибиотиками. Обычно ему предшествует продромальная стадия, которая выражается в том, что за несколько дней до появления коло-аноректальных симптомов больной жалуется на упадок сил, головную боль, отсутствие аппетита и подавленность. Заболевание начинается тупой болью в аноректальной области и зудом вокруг анального отверстия. Вскоре затем появляются потуги и боли. При потугах выделяется слизь и кровь, а при более серьезных поражениях ректосигмоида - псевдомембраны и частицы некротизированной слизистой. Потуги при остром коло-аноректальном синдроме настолько часты, что вынуждает больного к дефекации до 40 раз в сутки. Общее состояние нарушено; иногда наблюдается периферический коллапс.

3. генито-аноректальный синдром: выражается в покраснении кожи вокруг анального отверстия и половых органов, анальных трещинах, покраснении мошонки, ректальных и вагинальных геморрагиях, жжении, зуде и болях в области заднепроходного отверстия, промежности и половой щели.

Основные положения рациональной антибиотикотерапии (методические рекомендации МЗ РБ, Минск, 1998)

1. Правило соответствия: терапевтические возможности антибиотика должны соответствовать особенностям инфекционной болезни, для лечения которой он применяется. При этом следует учитывать:

- тип действия препарата (бактерицидный, бактериостатический);

- спектр его действия (широкий, узкий);

- механизм действия (ингибирование синтеза бактерицидной стенки, белка, нуклеиновых кислот или фолиевой кислоты, повреждение эндоплазматической мембраны бактерий);

- фармакокинетику (распределение в тканях, выведение);

- побочные эффекты (токсические, аллергические, биологические)

2. Правило тактического предпочтения: применение антибиотика определяется не только клиническими, но и тактическими показаниями. Следовательно, есть инфекции, при которых антибиотик назначается во всех, даже легких случаях, и инфекции, где антибиотик не назначается, или назначается ограничено.

Назначение антибиотиков обязательно при:

- стрептококковой инфекции, в том числе и при легких формах (скарлатина, рожа, ангина). Основной задачей назначения антибактериальной терапии в данном случае является санация очага инфекции, клиническое выздоровление достигается попутно, поскольку оно возможно и без назначения антибиотика. Ликвидация очага инфекции необходима для предотвращения развития осложнений (ревматизм, миокардит, гломерулонефрит, слоновость и др.);

- генерализованной бактериальной инфекции;

- ОРИ с физикальными и/или рентгенологическими признаками пневмонии;

- ОКИ с кровянистым (дизентериеподобным) стулом.

Нецелесообразно назначение антибактериальных препаратов при:

- острых респираторных инфекциях (ОРИ);

- острых кишечных инфекциях (ОКИ) с водянистой диареей, в том числе у детей независимо от возраста (рекомендации ВОЗ);

- лихорадке, инфекционная природа которой не доказана.

3. Правило дозирования: антибактериальные препараты применяются в терапевтических дозах. Дозы (средняя, высокая, мегадоза) соответствуют степени тяжести инфекции. Мегадозы допустимы при крайне тяжелых, в том числе септических, инфекциях и только для β -лактамных (пенициллины, цефалоспорины) антибиотиков. Применение антибиотиков в дозах ниже терапевтических не допустимо, т.к. лечебное действие при этом не обеспечивается, а побочные эффекты (аллергизация, дисбактериоз, развитие резистентности микроорганизма к антибиотику) проявляются в полной мере.

4. Правило соответствия типа действия антибиотика тяжести инфекции: терапевтический эффект повышается, если тип действия антибиотика соответствует тяжести инфекции. При тяжелых инфекциях целесообразно назначение антибиотиков бактерицидного действия, при среднетяжелых ─ бактериостатических. Но если при тяжелой инфекции обнаруживается возбудитель, более чувствительный к бактериостатическим антибиотикам по сравнению с бактерицидными, предпочтение отдается этому препарату.

5. Правило ограничения антибиотикопрофилактики: профилактическим действием антибиотики не обладают. Использование «антибиотикопрофилактики» в хирургическом практике не предотвращает попадание, а подавляет попавшую в рану инфекцию и тормозит ее развитие, т.е. антибиотик оказывает не профилактическое, а терапевтическое действие. Применение антибиотика до и после операции подавляет развитие инфекции в месте хирургического вмешательства, но не предотвращает инфекций, не связанных с операционным полем. Принципы «антибиотикопрофилактики»:

- в хирургии при условно чистых операциях осуществляется путем введения одной дозы препарата за час до операции и 2 или 4 дозы препарата в течение 24-48 ч после оперативного вмешательства предпочтение отдается полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам I-II поколения;

- при операциях с заведомо инфицированием операционного поля используется не «антибиотикопрофилактика», а антибиотикотерапия хирургической инфекции конкретным подбором препарата, доз и сроков лечения;

- при применении ГКС-терапии в среднетерапевтических дозах и при коротких курсах (2-3 недели) лечения «антибиотикопрофилактика» не требуется. При использовании высоких доз и длительных курсах ГКС-терапии более целесообразно пристальное наблюдение за пациентом с целью своевременного выявления симптомов реактивации оппортунистической инфекции с последующим назначением антибиотиков по конкретным клиническим показаниям.

6. Правило стартовой антибиотикотерапии: антибиотики резерва (карбапенемы, цефалоспорины IV поколения) не должны быть средствами стартовой антибиотикотерапии. Однако не должно быть и излишнего затягивания с их назначением. Если при тяжелой инфекции в первые 3-5 суток эффект не достигнут, следует прибегнуть к антибиотикам резерва.

7. Правило сочетания антибиотиков: синергизм при назначении сочетанной антибиотикотерапии достигается, если:

- сочетаются одинаковые по типу действия, но различные по механизму действия антибиотики;

- применяются не более 2-х препаратов, т.к. с увеличением их числа побочные эффекты возрастают быстрее, чем терапевтический эффект.

Исключение составляют инфекции с высоко антибиотикорезистентными возбудителями, например, туберкулез. В этих случаях используются сочетания трех и более антибактериальных препаратов с длительным курсом лечения, сопровождающиеся тяжелыми побочными явлениями антибактериальной терапии.

8. Правило сдержанности: в сомнительных ситуациях от антибиотикотерапии лучше воздержаться.

Антибиотикотерапия является химиотерапией, осуществляемой на биологической основе. Она является серьезным и не всегда безопасным вмешательством в биологическую среду больного человека. Только заведомый терапевтический успех покрывает неизбежные отрицательные последствия антибиотикотерапии.

9. Правило длительности антибиотикотерапии:

- при циклических, не рецидивирующих инфекциях (например, сыпной тиф) отмена антибиотика осуществляется на 2-3 день успешного лечения;

- при циклических рецидивирующих инфекциях (например, брюшной тиф) антибиотикотерапия продолжается столько времени, сколько продолжалась бы болезнь без этиотропного лечения;

- при ациклических инфекциях, т.е. склонных к затяжному течению и хронизации, прекращение успешной антибиотикотерапии осуществляется эмпирически на основе клинической оценки заболевания лечащим врачом;

- в случае отсутствия терапевтического эффекта бактерицидный антибиотик отменяется или заменяется через трое суток, а бактериостатический ─ через 5 суток безуспешного лечения.

Противогрибковые средства:

Для применения в стационарах имеют существенную значимость антимикотики для системного применения в связи с увеличением частоты инвазивных грибковых инфекций (провоцирующие факторы: широкое применение ГКС, инвазивных манипуляций, в т.ч. внутривенных катетеров ит.д.).

На сегодняшний день применение обычного амфотерицина В достаточно ограничено. ЛС имеет широкий спектр действия: кандиды (C.albicans и не-albicans Candida spp.), аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, мукор, криптококк, кокцидиоид, паракокцидиоид, споротрикс. Но и значительное число побочных реакций: аллергические реакции; диспептические и диспепсические расстройства; лихорадка, озноб; гипотония; нейротоксичность (парезы, тремор, судороги); нефротоксичность; электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия); гематотоксичность (анемия); местнораздражающее действие (флебиты). До появления новых азолов и эхинокандинов амфотерицин В являлся «золотым» стандартом лечения инвазивных грибковых инфекций (в практике с 1957 г.). Липидная форма Амфотерицина В переносится значительно лучше, однако сегодня средство не рассматривается как препарат выбора у пациентов с полиорганными нарушениями и почечной недостаточностью.

Итраконазол сохраняет значимость при дерматомикозах, при аспергиллезе, практически не проникает через ГЭБ (в отличие от флуконазола). Флуконазол остается препаратом выбора при большинетсве поверхностных и системных микозов (Системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмония и др.), вызванный C.albicans, C.purapsilosis, C.tropicalis. Кандидозный вульвовагинит. Кандидозный цистит. Местный кандидоз (пищевода, кожи, слизистой рта и глотки). Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Дерматофитозы.). Вориконазол – современный препарат выбора при аспергиллезе, тяжелых системных кандидозах, фузариозе и сцидоспориозе. Каспофунгин прочно занял место препарата выбора при системных кандидозах у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нейтропенией. Анидулафунгин – самый новый препарат группы (и самый дорогой), принципиальных отличий от других эхинокандинов не имеет.