Студопедия

Главная страница Случайная страница

Разделы сайта

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Ii общий путь катаболизма

 

92. МЕТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ Наиболее важным углеводом является глюкоза. Это основной вид топо лиза в тканях и универсальное топливо в период эмбрионального развития. В качестве временного депо глюкозы в организме используется гликоген внутриклеточный, осмотически неактивный резервный гомополисахарид, способный к быстрому и обратимому превращению в глюкозу. Процесс его распада называется гликогенолизом, процесс синтеза - гликогенезом. В про­цессе гликогенолиза гликоген расщепляется фосфоролитическим путем под действием гликогенфосфорилазы. При этом в присутствии фосфата от глико­гена отщепляется глюкозо-1 -фосфат, который превращается фосфоглюкому-тазой в глюкозо-6-фосфат. В мышце глюкозо-6-фосфат подвергается глико-литическому расщеплению. Конечным продуктом анаэробного гликолиза яв­ляется лактат. Посредством этой формы окисления скелетные мышцы могут быстро получать энергию без достаточного поступления кислорода (в усло­виях гипоксии), что позволяет поддерживать интенсивную работу в течение некоторого времени. В то же время в сердечной мышце, адаптированной к работе в аэробных условиях, возможности осуществления анаэробного гли­колиза ограничены, так как она тяжело переносит нарушение кровоснабже-ния (ишемию), В быстро растущих раковых клетках гликолиз идет со скоро­стью, значительно превышающей возможности ЦТК. В результате образова­ние пирувата превосходит его потребление. Это приводит к образованию из­бытка лактата и повышению кислотности в опухолевой ткани. Необходимо указать, что повышение концентрации лактата до определенных величин иг­рает положительную роль в организме, являясь физиологической мерой про­тив развития кислородной недостаточности. Снижение рН, вызванное накоп­лением лактата, повышает диссоциацию оксигемоглобина, способствуя тем самым улучшению снабжения тканей кислородом. В печени глюкозо-6-фосфат под действием фермента глюкозо-6-фосфатазы гидролизуется до глюкозы и фосфорной кислоты, которые поступают в кровь. В аэробных условиях начальные стадии расщепления глюкозы также идут гликолитическим путем вплоть до образования пирувата, не затем пиру-ват подвергается окислительному декарбоксилированию до ацетил-КоА (1общий путь катаболизма). На следующей стадии эти ацетильные группы включаются в никл Кребса (II общий путь катаболизма), где они фермента­тивным путем расщепляются с образованием высокоэнергетических атомов водорода (в составе НАДНг и ФАДН2) и высвобождением С02. Атомы водо­рода разделяются затем на протоны и богатые энергией электроны, которые передуются по цепи переноса электронов (дыхательной цепи) на конечный акцептор электронов - молекулярный кислород и восстанавливают его до Н20. Перенос электронов сопровождается выделением большого количества энергии, запасаемой в форме АТФ в процессе окислительного фосфорилиро-■ вания. При аэробном расщеплении глюкозы (дихотомический путь) выделя­ется гораздо больше энергии (36-38 АТФ), чем при анаэробном гликолизе (2 АТФ). Большая часть глюкозы расщепляется в животных тканях по гликоли-тическому пути с образованием пирувата. В свою очередь большая часть пи­рувата окисляется через I и II общие пути катаболизма. Главный смысл рас­щепления глюкозы в процессе гликолиза заключается в обеспечении клетки энергией в форме АТФ. Наряду с этим существуют и другие пути катаболиз­ма глюкозы, имеющие специальное назначение. Одним из таких путей явля­ется пентозофосфатный путь, называемый также фосфо- глюконаттшм путем или путем прямого окисления глюкозы (апотомический путь). Он выполняет две главные функции: 1) образование НАДФ2 для восстановительных синтезов, процессов де-токсикации Особенно важна эта функция в тех тканях, в которых протекает активный биосинтез жирных кислот и стероидов, в частности в молочной же­лезе, жировой ткани, коре надпочечников, печени: 2) обеспечение рнбозой синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. По друтому пути катаболизма глюкозы в животных тканях образуются два специализированных продукта: О-глюкуронат, важная роль которого связана с обезвреживанием и выведением из организма метаболитов и ксенобиоти­ков, а также обменом мукополисахаридов, и L-аскорбиновая кислота в расте­ниях и у некоторых животных (в организме человека этот витамин не синте­зируется по причине отсутствия фермента гулонолактоноксидазы). Глюкоза может быть синтезирована в организме из соединений неугле­водной природы. В качестве подобных предшественников глюкозы могут служить лактат, пируват, метаболиты цикла Кребса, гликогенные аминокис­лоты, глицерин. Такого рода синтез глюкозы, идущий главным образом в печени и поч­ках, называют глюконеогенезом. Подобно тому, как превращение глюкозы в пируват представляет собой центральный путь в катаболизме углеводов, пре­вращение пирувата в глюкозу является центральным путем глюконеогенеза. Семь из ферментативных реакций гликолиза свойственны также и глюконео-генезу; все они обратимы. В гликолизе имеются, однако, три этапа практиче­ски необратимых (глюкокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная реакции). В обход этих этапов в глюконеогенезе протекают другие реакции, катализируемые другими ферментами. Регуляция этих двух процессов осу-ществляется через те ферментативные этапы, которые не являются общими для этих двух путей. Глюконеогенез обеспечивает потребности организма в глюкозе в тех случаях, когда диета содержит недостаточное количество угле­водов, а также при голодании. Глюкоза используется в качестве источника энергии для нервной системы и эритроцитов. При понижении концентрации глюкозы в крови ниже определенного критического уровня нарушается функционирование мозга; при тяжелой гипогликемии возникает коматозное состояние, и может наступить летальный исход. Глюкоза служит единствен­ным видом топлива для работы скелетной мышцы в анаэробных условиях, она необходима также для жировой ткани как источник глицерола, входяще­го г. состав глицеридов и липидов. Синтез глюкозы из малых молекул-предшесгвенчиков идет с особенно большой скоростью в период восстановления после мышечной нагрузки. При интенсивной мышечной работе в качестве резервного топлива используется ■ мышечный гликоген, который быстро расщепляется в процессе гликолиза с образованием лактата; это сопровождается синтезом АТФ, который и служит источником энергии для мышечного сокращения. Поскольку в таких услови­ях кислорода не хватает, лактат не может подвергнуться в мышцах дальней­шим превращениям и диффундирует в кровь; с кровью лактат поступает в печень, где в процессе глюконеогенеза из него ресинтезируется глюкоза, ко­торая с кровью возвращается в мышцы. Здесь из глюкозы синтезируется мы­шечный гликоген (глюкозо-лактатный цикл или цикл Кори; схема 2). По­скольку на образование одной молекулы глюкозы из двух молекул лактата расходуется в общей сложности 6 высокознергетических фосфатных групп АТФ, а при распаде молекулы глюкозы в мышцах синтезируется всего 2 мо­лекулы АТФ, то необходимо отметить, что использование мышечного глико­гена в качестве анаэробного топлива обходится клеткам в энергетическом отношении очень дорого. Кроме того, для пополнения запасов гликогена требуются достаточно длительные периоды восстановления. Однако анаэробный путь расщепления дает огромное преимущество организму, обеспечивая получение энергии скелетными мышцами в условиях гипоксии (ситуационное значение), а также клетками, в которых нет митохондрий, например, эритроцитами (локальное значение). Ацилглицеролы жировой ткани подвергаются постоянному гидролизу, в результате которого образуется свободный глицерол, дифундирующий из ткани в кровь. В печени и почках он вступает на путь глюконеогенеза и вновь превращается в глюкозу. Глюкоза крови, является источником глицерола, не­обходимого для синтеза триащшглицеролов в жировой ткани (использование свободного глицерола в этой ткани затруднено). Таким образом, постоянно функционирует цикл, в котором глюкоза из печени и почек транспортируетсяв жировую ткань, а глицерол из этой ткани поступает в печень и почки, где превращается в глюкозу. Следует отметить существование еще одного цикла - глюкозоаланино-вого, по которому глюкоза поступает из печени в мышцы, а аланин - из мышц в печень (схема 2). Энергия, необходимая для синтеза глюкозы из пи-рувата в печени, поступает за счет окисления жирных кислот. Большинство углеводов, поступающих в организм с пищей, расщепля­ется с образованием глюкозы, галактозы и фруктозы, которые через ворот­ную вену поступают в печень. В тканях, в первую очередь в печени, функционируют специальные пу­ти превращения фруктозы и галактозы в глюкозу.  
93. Гликолиз-это после­довательность ферментативных реакций, приводящих к превращению глю­козы в пируват с одновременным образованием АТФ. При аэробных условиях пируват проникает в митохондрии, где пол­ностью окисляется до С02 и Н20. Если содержание кислорода недоста­точно, как это может иметь место в активно сокращающейся мышце, пируват превращается в лактат. Итак, гликолиз-не только главный путь утилизации глюкозы в клетках, но и уникальный путь, поскольку он может использовать кислород, если последний доступен (аэробные условия), но может протекать и в отсутстви кислорода (анаэробные условия). е Анаэробный гликолиз - сложный ферментативный процесс распада глю козы, протекающий в тканях человека и животных без потребления кисло" рода. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. В пр0" цессе гликолиза образуется АТФ. Суммарное уравнение гликолиза можно представить следующим образом: С6Н1206 + 2АДФ+ 2ФН- 2СН3СН(ОН)СООН => 2АТФ + 2Н, 0. Глюкоза Молочная кислота В анаэробных условиях гликолиз - единственный процесс в животном организме, поставляющий энергию. Именно благодаря гликолизу организм человека и животных определенный период может осуществлять ряд фи­зиологических функций в условиях недостаточности кислорода. В тех случаях, когда гликолиз протекает в присутствии кислорода, говорят об аэробном гликолизе *. Последовательность реакций анаэробного гликолиза, так же как и их промежуточные продукты, хорошо изучена. Процесс гликолиза катали­зируется одиннадцатью ферментами, большинство из которых выделено в гомогенном, клисталлическом или высокоочищенном виде и свойства которых достаточно известны. Заметим, что гликолиз протекает в гиало-плазме (цитозоле) клетки. ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ-синтез глюкозы из неуглеводных продуктов. Такими про­дуктами или метаболитами являются в первую очередь молочная и пи-ровиноградная кислоты, так называемые гликогенные аминокислоты, гли-церол и ряд других соединений. Иными словами, предшественниками глюкозы в глюконеогенезе может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из проме­жуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот *. У позвоночных наиболее интенсивно глюконеогенез протекает в клетках печени и почек (в корковом веществе). Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакции гликолиза. Только 3 реакции гликолиза (гексокиназная, фосфо-фруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в процесс глю­конеогенеза на 3 этапах используются другие ферменты. Рассмотрим путь синтеза глюкозы из пиру вата.  
94. Синтез гликогена (гликогенез)- Прежде всего глюкоза подвергается фосфорилированию при участии фермента гексокиназы, а в печени-и глюкокиназы. Далее глюкозо-6-фосфат под влиянием фермента фосфоглюкомутазы переходит в глюкозо-1-фосфат. Образовавшийся глюкозо-1-фосфат уже непосредственно вовлекается в синтез гликогена. На первой стадии синтеза глюкозо-1-фосфат вступает во взаимодействие с УТФ (уридинтрифосфат), образуя уридиндифосфатглю-козу (УДФ-глюкоза) и пирофосфат. Данная реакция катализируется фер­ментом глюкозо-1 -фосфат-уридилилтрансферазой (УДФГ-пирофосфорила-за): Глюкозо-1-фосфат + УТФ < =* УДФ-глюкоза + Пирофосфат. На второй стадии-стадии образования гликогена-происходит перенос козного остатка, входящего в состав УДФ-глюкозы, на глюкозидную цепь гликогена(затравочное количество), при этом образуется альфа-1-4 связь между первым атомом углерода добавляемого остатка глюкозы и 4-гидроксильной группой остатка глюкозы цепи. Эта реакция катали-зируется Ферментом гликогенсинтазои. Необходимо еще раз подчеркнуть, что реакция, катализируемая гликогенсинтазои, возможна только при условии, что полисахаридная цепь уже содержит более 4 остатков D-глю-козы. Образующийся УДФ затем вновь фосфорилируется в УТФ за счет АТФ, и таким образом весь цикл превращений глюкозо-1-фосфата начинается сначала. Установлено, что гликогенсинтаза неспособна катализировать вание а-(1 -> 6)-связи, имеющейся в точках ветвления гликогена.Этот процесс катализирует специальный фермент, получивший название гли-когенветвящего фермента, или а мило-(1 -> 4) -» (1 -> 6)-трансглюкозидазы Последний катализирует перенос концевого олигосахаридного фрагмента, состоящего из 6 или 7 остатков глюкозы, с нередуцирующего конца одной из боковых цепей, насчитывающей не менее 11 остатков, на 6-гидроксиль ную группу остатка глюкозы той же или другой цепи гликогена.в ре зультате образуется новая боковая цепь. Ветвление повышает растворимость гликогена. Кроме того бла ветвлению создается большое количество невосстанавливающих концевых остатков, которые являются местами действия гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы. Таким образом, ветвление увеличивает скорость синтеза и расщепл гликогена. Благодаря способности к отложению гликогена (главным обра-? в печени и мышцах и в меньшей степени в других органах и тканях) создаются условия для накопления в норме некоторого резерва углеводов При повышении энерготрат в организме в результате возбуждения ЦНС обычно происходят усиление распада гликогена и образование глюкозы Помимо непосредственной передачи нервных импульсов к эффекторным органам и тканям, при возбуждении ЦНС повышаются функции ряда желез внутренней секреции (мозговое вещество надпочечников, щитовидная же­леза, гипофиз и др.), гормоны которых активируют распад гликогена, прежде всего в печени и мышцах. Как отмечалось, эффект катехоламинов в значительной мере опосре­дован действием цАМФ, который активирует протеинкиназы тканей. При участии последних происходит фосфорилирование ряда белков, в том числе гликогенсинтазы и фосфорилазы Ь- ферментов, участвующих в обмене углеводов. Фосфорилированный фермент гликогенсинтаза сам по себе малоактивен или полностью неактивен, но в значительной мере акти­вируется положительным модулятором глюкозо-6-фосфатом, который увеличивает Vmax фермента. Эта форма гликогенсинтазы называется D-формой, или зависимой формой, поскольку ее активность зависит от глюкозо-6-фосфата. Дефосфорилированная форма гликоген­синтазы, называемая также I-формой, или независимой фор­мой, активна и в отсутствие глюкозо-6-фосфата. Таким образом, адреналин оказывает двойное действие на обмен угле-водов: ингибирует синтез гликогена из УДФ-глюкозы, поскольку для проявления максимальной активности D-формы гликогенсинтазы ну очень высокие концентрации глюкозо-6-фосфата, и ускоряет распад гли-когена, так как способствует образованию активной фосфорилазы а. лом суммарный результат действия адреналина состоит в ускорени вращения гликогена в глюкозу. Распад гликогена (гликогенолиз) Известно, что фосфоролитический распад играет ключевую роль лизации полисахаридов. Фосфорилазы переводят полисахариды из запасной формы в метаболически активную форму, в присутсвии фосфорилазы гликоген распадается с образованием фосфорного эфира глюкозы без предварительного расщепления на более крупные обломки молекулы полисахарида. Фермент фосфорилаза существует в двух формах од на из которых (фосфорилаза а) активна.в то время как другая (фосфорилаза b)-обычно не активна. Обе формы могут диссоциировать на субъединицы.Фосфорилаза b состоит из двух субъединиц, а фосфорилаза а из 4-х.Превращение фосфорилазы b в фосфорилазу а осуществляется фосфорилированием белка.. Катализируется эта реакция ферментом, который называется киназой фосфорилазы Ь. Установлено, что эта киназа может существовать как в активной, так и в неактивной форме. Неактивная киназа фосфорилазы превращается в активную под влиянием фермента протеинкиназы. Активная форма последней образуется при участии цАМФ, кото в свою очередь образуется из АТФ под действием фермента аденилатцик-лазы, стимулируемой, в частности, адреналином и глюкагоном. Увеличение содержания адреналина в крови приводит в этой сложной цепи реакций к превращению фосфорилазы Ъ в фосфорилазу а и, следовательно, к осв бождению глюкозы в виде глюкозо-1 -фосфата из запасного полисахарида гликогена. Обратное превращение фосфорилазы а в фосфорилазу bка тализируется ферментом фосфатазой (эта реакция практически необра-тима). Образовавшийся в результате фосфоролитического распада гликогена глюкозо-1-фосфат превращается под действием фосфоглюкомутазы в глюкозо-6-фосфат. Для осуществления данной реакции необходима фосфо-рилированная форма фосфоглюкомутазы, т.е. ее активная форма, которая образуется, как отмечалось, в присутствии глюкозо-1, 6-бисфосфата. Образование свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата в печени проис­ходит под влиянием глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент катализирует гидролитическое отщепление фосфата. Заметим, что фосфорилированная глюкоза в противоположность неэте-рифицированной глюкозе не может легко диффундировать из клеток. Печень содержит гидролитический фермент глюкозо-6-фосфатазу, который и обеспечивает возможность быстрого выхода глюкозы из этого органа. В мышечной ткани глюкозо-6-фосфатаза практически отсутствует. На рис. 10.2 отражены представления о путях распада и синтеза гликогена в печени*. Можно считать, что сохранение постоянства концентрации глюкозы в крови является результатом одновременного протекания двух процессов: поступления глюкозы в кровь из печени и потребления ее из крови тканями, где она используется в первую очередь как энергетический материал. В тканях (в том числе в печени) распад глюкозы происходит двумя основными путями: анаэробным (при отсутствии кислорода) и аэробным, Для осуществления которого необходим кислород. ГЛИКОГЕНОЗЫ-тип, болезнь Гирке тип, болезнь-Дефицит глюкозо-6-фосфатазы Дефициткислой а-1, 4глюкозидазы Помпе (депо=Печень, почки) Ш тип, болезнь форбса, или болезнь Кори-Полное или частич­ное отсутствие ак­тивности амило-(1 -* 6)-глюкозидазы и(или) гликогенвет-вящего фермента.(Печень, мышцы, лейкоциты, эритрс циты). V тип, болезнь Мак-Ардла-^1 тип, болезнь Герса^И тип, болезнь Томсона, VIII тип болезньТаруи, IX тип, болезнь Хата    
95.  
96.  
97. В матриксе, при участии NAD-зависимой пируватдекарбоксилазы ПВК превращается в ацетил-КоА. Образующийся NADH генерирует в дыхательной цепи 6 молекул АТФ (в пересчете на 1 молекулу глюкозы). Первая реакция ката-лизируется ферментом цит-рат-синтазой, при этом аце-тильная группа ацетил- КоА конденсируется с оксалоаце-татом, в результате чего об-разуется лимонная кислота.   В результате второй реакции образовавшаяся лимонная кислота подвергается дегидратированию с образованием цис -аконитовой кислоты, которая, присоединяя молекулу воды, переходит в изолимонную кислоту (изоцитрат). Катализирует эти обратимые реакции гидратации—дегидратации фермент аконитатгидратаза (аконитаза). Третья реакция, по-видимому, лимитирует скорость цикла Кребса. Изолимонная кислота дегидрируется в присутствии НАД-зависимой изо-цитратдегидрогеназы. Во время четвертой реакции происходит окислительное декарбокси-лирование а-кетоглутаровой кислоты с образованием высокоэнергетического соединения сукцинил- Ко А. Пятая реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-синтета-зой. Входе этой реакции сукцинил-КоАпри участии ГТФ и неорганического фосфата превращается в янтарную кислоту (сукцинат). Одновременно происходит образование высокоэргической фосфатной связи ГТФ за счет высокоэргической тиоэфирной связи сукцинил- КоА:   В результате шестой реакции сукцинат дегидрируется в фумаровую кислоту. Окисление сукцината катализируется сукцинатдегидрогеназой, в молекуле которой с белком прочно (ковалентно) связан кофермент ФАД. Седьмая реакция осуществляется под влиянием фермента фумаратгидратазы (фумаразы). Образовавшаяся при этом фумаровая кислота гидратируется, продуктом реакции является яблочная кислота (малат). Наконец, в ходе восьмой реакции цикла трикарбоновых кислот под влиянием митохондриальной НАД-зависимой малатдегидрогеназы происходит окисление L-малата в оксалоацетат. Энергетический баланс окисления ацетил-КоА в ЦТК составляет 24 молекулы АТФ. Полное окисление глюкозы (гликолиз (8 АТФ)+ ЦТК (24 АТФ), включая окислительное декарбоксилирование пирувата в цетил-КоА (6 АТФ)), дает 38 молекул АТФ на молекулу глюкозы. Реакции цикла превращений Ацетил-КоА впервые были установленыГансом Кребсом (университет Шеффилда, Великобритания), за что в 1953 году он был удостоен Нобелевской премии. Активность ЦТК повышается с ростом концентрации АДФ (аллостерический активатор изоцитрат-дегидрогеназы) и снижается с ростом АТФ. За один оборот в ЦТК молекула ПВК окисляется полностью в 3 Н2О и СО2.    
98.  
99. У млекопитающих активность ПФЦ относительно высока в печени, надпочечниках, эмбриональной ткани и молочной железе в период лактации. Значение этого пути в обмене веществ велико. Он поставляет восстановленный НАДФН, необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т.д. За счет ПФЦ примерно на 50% покрывается потребность организма в НАДФН. Другая функция ПФЦ заключается в том, что он поставляет пентозофосфаты для синтеза нуклеиновых кислот и многих коферментов. При ряде патологических состояний удельный вес ПФЦ окисления глюкозы возрастает. Механизм реакций ПФЦ достаточно расшифрован. ПФЦ начинается с окисления глюкозо-6-фосфата и последующего окислительного декарбоксидирования продукта. Это первая, так называемая окислительная, стадия ПФЦ. Вторая стадия включает не окислительные превращения пентозофосфатов с образованием исходного глюкозо-6-фосфата. Реакции ПФЦ протекают в цитозоле клетки. Первая реакция—дегидрирование глюкозо-6-фосфата при участии фермента глюкозо-6-фосфатдегцдрогеназы и кофермента НАДФ+. Образовавшийся в ходе реакции 6-фосфоглюконо-5-лактон — соединение нестабильное и с большой скоростью гидролизуется либо спонтанно, либо с помощью фермента 6- фосфоглюконолактоназы с образованием 6-фосфоглюконовой кислоты. Во второй-окислительной - реакции, катализируемой 6-фосфоглюко-натдегидрогеназой (декарбоксилирующей), 6-фосфоглюконат дегидрируется и декарбоксилируется. В результате образуется фосфорилированная кетопентоза-В-рибулозо-5-фосфати еще 1 молекула НАДФН: Под действием соответствующей эпимеразы из рибулозо-5-фосфата может образоваться другая фосфопентоза-ксилулозо-5-фосфат. Кроме того, рибулозо-5-фосфат под влиянием особой изомеразы легко превращается в рибозо-5-фосфат. Между этими формами пентозофосфатов устанавливается состояние подвижного равновесия. При определенных условиях ПФЦ на этом этапе может быть завершен. Однако при других условиях наступает так называемый неокислительный этап (стадия) ПФЦ. Реакции этого этапа не связаны с использованием кислорода и протекают в анаэробных условиях. При этом образуются вещества, характерные для первой стаднигликолиза (фруктозо-6-фосфат, фруктозо-1, 6-бисфосфат, фосфотрио-зы), а другие - специфические для ПФЦ (седогептуло-зо-7-фосфат, пентозо-5-фосфаты, эритрозо-4-фосфат). Основными реакциями неокислительной стадии ПФЦ являются транскетолазная и трансальдолазная. Коферментом в транскетолазной реакции служит ТПФ. Валовое уравнение окислительной и неокислительной стадий пентозофосфатного цикла можно представить в следующем виде: 6Глюкозо-6-фосфат + 7Н2О + 12НАДФ+—> 5Глюкозо-6-фосфат + + 6СО2 + Рн + 12 НАДФН + 12Н+ Глюкозо-6-фосфат + 7Н2О + 12НАДФ+—> 6СО2 + Рн + 12НАДФН + 12Н+. Образовавшийся НАДФН используется в цитозоле на восстановительные синтезы и, как правило, не участвует в окислительном фосфорилировании, протекающем в митохондриях.  
100. Регуляция углеводного обмена При гликолизе – 4 АТФ (из них две на активацию), аэробном окислении- 36(38) молекул АТФ, и прямом окислении – 0 АТФ(образуется 12 НАДФН2)   РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ Пути регуляции метаболизма углеводов крайне разнообразны. На любых уровнях организации живого организма обмен углеводов регулируется факторами, влияющими на активность ферментов, участвующих в реакциях углеводного обмена. К этим факторам относятся концентрация субстратов, содержание продуктов (метаболитов) отдельных реакций.   Гликолиз-это совокупность реакций превращения глюкозы в пируват. У аэробных организмов гликолиз служит как бы прелюдией к циклу трикарбоновых кислот (циклу Кребса). Десять реакций гликолиза протекают в цитозоле. Гликолитнческий путь играет двоякую роль: приводит к генерированию АТФ в результате распада глюкозы, и он же поставляет строительные блоки для синтеза клеточных компонентов. Фосфофруктокиназа—наиболее важный регуляторный элемент (фермент) в процессе гликолиза, ингибируется высокими концентрациями АТФ и цитрата и активируется АМФ. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) представляет собой конечный общий путь для окисления «топливных» молекул. Большинство «топливных» молекул вступает в цикл в виде ацетил- КоА Окислительное декарбоксилированне пирувата, приводящее к образованию ацетил- КоА, является связующим звеном между гликолизом и циклом трикарбоновых кислот. Заметим, что последний служит также источником строительных блоков для процессов биосинтеза. Все реакции цикла протекают в митохондриях. Скорость цикла трикарбоновых кислот зависит от потребности в АТФ. Высокий энергетический заряд клетки понижает активность цитратсинтазы, изоцитратдегидрогеназы и а-кетоглутаратдегидрогеназы. Еще один важный регуляторный момент- необратимое образование ацетил- КоА из пирувата. В результате пентозофосфатного пути происходит генерирование НАДФН и рибозо-5-фосфата в цитозоле. НАДФН участвует в восстановительных биосинтезах, а рибозо-5-фосфат используется в синтезах РНК, ДНК и нуклеотидных коферментов. Взаимодействие гликолитического и пентозофосфатного путей обеспечивает возможность постоянного приспособления концентраций НАДФН, АТФ и строительных блоков, например рибозо-5-фосфата и пирувата, для удовлетворения потребностей клеток. Наконец, глюконеогенез и гликолиз регулируются реципрокно, так что, если активность одного из путей относительно понижается, то активность другого пути повышается. У человека и животных на всех стадиях синтеза и распада углеводов регуляция углеводного обмена осуществляется при участии ЦНС и гормонов. Например, установлено, что концентрация глюкозы в крови ниже 3, 3-3, 4 ммоль/л (60-70 мг/100 мл) приводит к рефлекторному возбуждению высших метаболических центров, расположенных в гипоталамусе. В регуляции углеводного обмена особая роль принадлежит высшему отделу ЦНС — коре большого мозга. Наряду с ЦНС важное влияние на содержание глюкозы оказывают гормональные факторы, т.е. регуляции уровня глюкозы в крови осуществляется ЦНС через ряд эндокринных желез.  
101. Связь между ферментами цитозоля Образующийся в цитоплазме NADH не может самостоятельно проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану (ВММ) в матрикс (внутреннее пространство митохондрии), где он должен утилизироваться в дыхательной цепи, поставляя в нее электроны. Эту функцию выполняет целый ряд челночных механизмов, из которых два заслуживают наибольшего внимания. ГЛИЦЕРОФОСФАТНЫЙ ЧЕЛНОК Дигидроксиацетон-3-фосфат взаимодействует с цитоплазматическим NADH с образованием глицерин-3-фосфата: СН2(ОН)-С(=О)-СН-ОРО3Н2 + NADH + H+ = СН2(ОН)-СH(ОH)-СН-ОРО3Н2 + NAD+ Глицерин-3-фосфат передает электроны на FMN, локализованный во внутримитохондриальной мембране, по схеме: FMN + СН2(ОН)-СH(ОH)-СН-ОРО3Н2 = СН2(ОН)-С(=О)-СН-ОРО3Н2 + FMN.H2 Глицерофосфатный механизм передает электроны ТОЛЬКО ВНУТРЬ митохондрий. АСПАРТАТ-МАЛАТНЫЙ ЧЕЛНОК Щавелевоуксусная кислота (ЩУК) взаимодействует с цитоплазматическим NADH с образованием малата (яблочной кислоты) и NAD+. Малат проникает через мембрану в матрикс и окисляется до оксалоацетата (ЩУК) митозольным NAD+, в результате чего образуется внутримитохондриальный NADH, который и поступает в дыхательную цепь. Далее, ЩУК аминируется от глутамината до аспартата, который совершает переход через мембрану в цитоплазму, где обратно переаминируется с aльфа-кетоглутаратом до образования ЩУК. Альфа-кетоглутаровая кислота пересекает мембрану самостоятельно, без помощи каких-либо переносчиков. В результате всего происходит перенос двух электронов из цитозоля в митозоль по схеме: NADHcytos + NAD+mytos = NADHmytos + NAD+cytos   Из перечисленных соединений аспартат-малатного челнока только оксалоацетат и NADH не могут самостоятельно пересекать ВММ (точнее, не имеют встроенных в эту мембрану переносчиков). Для обеспечения функционирования челнока и требуются реакции переаминирования. Реакция переаминирования катализируется ГЛУТАМАТ-ОКСАЛОАЦЕТАТ-ТРАНСАМИНАЗОЙ. Разница между двумя механизмами переноса восстановительных эквивалентов заключается в том, что аспартат-малатный челнок поставляет в дыхательную цепь молекулы NADH, фигурирующие в начальных ее этапах. При переносе по дыхательной цепи пары электронов, полученных из молекулы NADH, синтезируется в итоге 3 молекулы АТФ. Глицерофосфатный челнок поставляет в цепь молекулы FAD.H2, в результате чего из одной цитоплазматической NADH синтезируется только 2 молекулы АТФ (FAD.H2 располагается на более низких " энергетических ступенях" дыхательной цепи). Челночные механизмы переносят в цитозоль восстановительные эквиваленты образованные не только в реакциях гликолиза, но также и из других окислительно-восстановительных реакций, например: С2Н5ОН + NAD+ = CH3CHO + NADH + H+ образующиеся в результате окисления этанола в цитозоле клеток печени NADH должны быть перенесены в митозоль (матрикс митохондрий) для утилизации в дыхательной цепи. Это осуществляется посредством одного из челночных механизмов. Дальнейшее окисление ацетальдегида протекает в матриксе глицеральдегиддегидрогеназой. Ацетальдегид достигает матрикса без помощи переносчиков. При утилизации печенью различных чужеродных для организма лекарственных метаболитов также используются челночные механизмы. При этом происходят следующие процессы. УДФ-глюкоза окисляется в цитоплазме до УДФ-глюкуроновой кислоты: УДФ-глюкоза + NAD+ = УДФ-глюкуроновая кислота + NADH + H+ УДФ-глюкуронат связывает и выводит через почки метаболиты по схеме: УДФ-глюкуронат(СООН) + НО-R = УДФ + глюкуронат-метаболит Реакция катализируется трансферазами. В результате переноса на метаболит остатка углевода его растворимость в воде резко повышается. Растворимость глюкуронатов в воде, тем более, повышена вследствие наличия слабодиссоциирующей карбоксильной группы СООН. Хорошая растворимость в воде является необходимым условием быстрого выведения метаболита через почки. Однако, производительность челноков не беспредельна и совместное принятие лекарственных средств и алкоголя может приводить к их перегрузке, и как следствие, к пролонгации действия лекарств, в результате замедления механизмов выведения. Кроме того, алкоголь в ряде случаев приводит к усилению действия лекарств в результате синергического эффекта. Терапевтические дозы препаратов могут оказаться опасными для жизни в присутствии алкоголя.    
102. Окисление глицерина и ЖК Нейтральные жиры (триацилглицеролы или триглицериды) являются важнейшим энергетическим субстратом для организма. Следовательно, они подвергаются процессам окисления с целью получения энергии. Нейтральный жир в клетке подвергается гидролизу, а затем жирные кислоты и глицерин окисляются, что сопровождается синтезом АТФ. Окисление жирных кислот Жирные кислоты во многих тканях (в первую очередь в скелетных мышцах и миокарде) вовлекаются в специфический процесс –  -окисление, протекающее в митохондриях. Все превращения ЖК начинаются с их активации — образования ацил-КоА. Мембрана митохондрий непроницаема для жирных кислот, в том числе и в форме ацил-КоА. Их перенос обеспечивается карнитином. В митохондриях на митохондриальном матриксе происходит окисление жирных кислот, сопряженное с окислительным фосфорилированием (с синтезом АТФ).  -окисление протекает по следующей схеме: В первой реакции происходит дегидрирование при участии ФАД-зависимой дегидрогеназы. Затем присоединение воды (гидроксил – в  -положение) с образованием  -гидроксиацил-КоА. Дегидрирование НАД-зависимой дегидрогеназой у  -углеродного атома приводит к образованию  -кетоацил-КоА. Заключительный этап катализирует тиолаза, расщепляющая тиосвязь с участием HS-Коэнзима-А, что приводит к образованию ацетил-КоА и ацил-КоА с укороченной на два углеродных атома цепью. Ацетильный остаток ацетил-КоА окисляется в цикле Кребса, укороченная жирная кислота вовлекается в повторный цикл  -окисления. В конечном счете, она распадается на такое количество остатков ацетила, которое в два раза меньше числа атомов углерода в ней. При окислении жирных кислот с нечетным количеством углеродных атомов на последнем цикле  -окисления образуется ацетил-КоА и активная форма пропионовой кислоты (пропионил-КоА). Пропионил-КоА карбоксилируется до метилмалонил-КоА и изомеризуется в сукцинил-КоА. Последний поступает в ЦТК. Окисление глицерина Глицерин сначала фосфорилируется с участием АТФ до глицерофосфата (3-фосфоглицерол). Затем под действием НАД-зависимой глицерофосфатдегидрогеназы окисляется до 3-фосфоглицеринового альдегида. Фосфоглицериновый альдегид далее может окисляться до пировиноградной и молочной кислоты.  
103. Современная теория окисления ЖК Окисление ненасыщенных жирных кислот Окисление ненасыщенных жирных кислот в принципе происходит так же, как и окисление насыщенных жирных кислот, но с некоторыми особенностями. Двойные связи природных ненасыщенных жирных кислот (олеиновой, линолевой и т.д.) имеют цис- конфигурацию, а в КоА- эфирах ненасыщенных кислот, являющихся промежуточными продуктами при в- окислении насыщенных жирных кислот, двойные связи имеют транс-конфигурацию. Кроме того, последовательное удаление двууглеродных фрагментов при окислении ненасыщенных жирных кислот до первой двойной связи дает Δ 3, 4-ацил-КоА, а не Δ 2, 3 - ацил-КоА, который является промежуточным продуктом при в- окисленни ненасыщенных жирных кислот: В тканях существует фермент, который осуществляет перемещение двойной связи из положения 3-4 в положение 2-3, а также изменяет конфигурацию двойной связи из цис- в транс- положение. Этот фермент получил название Δ 5, 4-цис -> Δ 2, 3 транс-еноил-КоА-изомеразы.     Окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов. Как отмечалось, основная масса природных липидов содержит жирные кислоты с четным числом углеродных атомов. Однако в липидах многих растений и некоторых морских организмов присутствуют жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода. Кроме того, у жвачных животных при переваривании углеводов в рубце образуется большое количество пропионовой кислоты, которая содержит три углеродных атома. Пропионат всасывается в кровь и окисляется в печени и других тканях. Установлено, что жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов окисляются еще один дополнительный фермент- 3-гидроксиацил-КоА-эпимераза. Ацетил- КоА таким же образом, как и жирные кислоты с четным числом углеродных атомов, с той лишь разницей, что на последнем этапе расщепления (в-окисления) образуется одна молекула пропионил-КоА и одна молекула ацетил- Ко А, а не 2 молекулы ацетил-КоА. Активированный трехуглеродный фрагмент- пропионил-КоА- включается в цикл трикарбоновых кислот после превращения в сукцинил-КоА.    
104. 108. Пути образования и использования ацетоуксусной кислоты в организме. Нарушение и регуляция липидного обмена. Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацето-уксусную кислоту (ацетоацетат) (СН3СОСН2СООН), р-оксимасляную кислоту (Р-окси-бутират) (СН3СНОНСН2СООН) и ацетон (СН3СОСН3). Ацетон в крови в норме присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения. Кетоновые тела образуются в печени., было установлено, что кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА На первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (ацетоацетил-КоА-тиолазой).Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента оксиметилглутарил-КоА-синтазы. Образовавшийся |3-окси-|3-метилглутарил-КоА способен под действием оксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА.Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-fS-оксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-P-оксимасляная кислота (D-p-оксибутират). Следует еще раз подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры. Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конден­сации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в свободную ацетоуксусную кислоту. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой): СН3-—СО—СН2— СО S-KoA + Н2О - СН3—СО СН2 СООН + HS-KoA Ацетоацетил-КоА Ацетоуксусная кислота Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая. В крови здорового чело­века кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. При пато­логических состояниях (например, у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым аллоксановым диабе­том) концентрация кетоновых тел в крови увеличивается и может достиг ать 20 ммоль/л. Такое состояние, которое получило название кетонемии, возникает в тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей их утилизировать. В последние годы начали накапливаться данные, указывающие на важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела — своего рода поставщики топлива для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобили­зацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исклю­чением, ' она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.    
105. Синтез высших жирных кислот в организме В настоящее время в достаточной степени изучен механизм биосинтеза жирных кислот в организме животных и человека, а также катализирующие этот процесс ферментные системы. Синтез жирных кислот в тканях протекает в цитоплазме клетки. В митохондриях же в основном происходит удлинение существующих цепей жирных кислот1. Например, установлено, что в цитоплазме печеночных клеток син­тезируется главным образом пальмитиновая кислота, а в митохондриях печеночных клеток из уже синтезированной в цитоплазме клетки пальмитиновой кислоты или из жирных кислот экзогенного происхождения, т. е. поступивших из кишечника, образуются жирные кислоты, содержащие 18, 20 и 22 углеродных атома. При этом реакции синтеза жирных кислот в митохондриях по существу являются обратными реакциями процесса (3-окисления жирных кислот. Внемитохондриальный же синтез (основной, главный) жирных кислот по своему механизму резко отличается от процесса их окисления. Строительным блоком для синтеза жирных кислот в цитоплазме клетки служит ацетил-КоА, который в основ­ном поступает из митохондрий. Кроме того, было выявлено, что цитрат стимули­рует синтез жирных кислот в цитоплазме клетки. Известно, ччо образующийся в ми­тохондриях в процессе окислительного декарбоксилирования пирувата и окисления жирных кислот ацетил-КоА не может диффундировать в цитоплазму клетки, так как митохондриальная мембрана непроницаема для данного субстрата. Поэтому вначале внутримитохондриальный ацетил-КоА взаимодействует с оксалацетатом, в результа­те образуется цитрат. Реакция катализируется ферментом цитрат-синтазой. Образо­вавшийся цитрат переносится через внутреннюю мембрану митохондрии в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилат-транспортирующей системы.В цитозоле цитрат реагирует с HS-KoA и АТФ, вновь распадаясь на ацегид-КоА и оксалоацетат. Эта реакция катализируется АТФ-цитрат-лиазой. Уже в цито­золе оксалоацетат при участии цитозольной мадатдегидрогеназы восстанавливается до малага. Последний при помощи дикарбоксилат-транспортирующей системы воз­вращается в митохондриальный матрикс, где окисляется до оксалоацегата, завершая тем самым так называемый челночный цикл: Существует еще один путь переноса внутримитохондриального ацетил-КоА в цитоплазму клетки — с участием карнитина. Выше указывалось, что карнитин играет роль переносчика ацильных групп из цитоплазмы в митохондрии при окис­лении жирных кислот. По-видимому, он может выполнять эту роль и в обратном процессе, т. е. в переносе ацильных радикалов, в том числе ацетильного радикала, из митохондрий в цитоплазму клетки. Однако, когда речь идет о синтезе жирных кислот, данный путь переноса ацетил-КоА не является главным.    

 

<== предыдущаЯ лекциЯ | следующаЯ лекциЯ ==>
З а д а ч а n 58 | Структурный анализ механизма.

Данная страница нарушает авторские права?





© 2023 :: MyLektsii.ru :: Мои Лекции
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
Копирование текстов разрешено только с указанием индексируемой ссылки на источник.